G protein-coupled receptor (GPCR), ook wel zeven-transmembraan receptor of heptahelical receptor genoemd, eiwit dat zich in het celmembraan bevindt en dat extracellulaire stoffen bindt en signalen van deze stoffen doorgeeft aan een intracellulair molecuul dat een G-eiwit (guanine nucleotide-bindend eiwit) wordt genoemd. GPCR’s worden aangetroffen in de celmembranen van een breed scala van organismen, waaronder zoogdieren, planten, micro-organismen en ongewervelde dieren. Er zijn talrijke verschillende soorten GPCR’s – alleen al het menselijk genoom codeert zo’n 1000 soorten – en als groep reageren zij op een uiteenlopende reeks stoffen, waaronder licht, hormonen, aminen, neurotransmitters en lipiden. Enkele voorbeelden van GPCR’s zijn beta-adrenerge receptoren, die epinefrine binden; prostaglandine E2-receptoren, die ontstekingsstoffen, prostaglandinen genaamd, binden; en rhodopsine, dat een fotoreactieve chemische stof bevat die retinal wordt genoemd en die reageert op lichtsignalen die door staafcellen in het oog worden ontvangen. Het bestaan van GPCR’s werd in de jaren 1970 aangetoond door de Amerikaanse arts en moleculair bioloog Robert J. Lefkowitz. Lefkowitz deelde de Nobelprijs voor de Scheikunde 2012 met zijn collega Brian K. Kobilka, die de structuur en functie van GPCR’s hielp ophelderen.
Encyclopædia Britannica, Inc.
Een GPCR bestaat uit een lang eiwit dat drie basisregio’s heeft: een extracellulair gedeelte (de N-terminus), een intracellulair gedeelte (de C-terminus), en een middensegment dat zeven transmembraandomeinen bevat. Beginnend bij de N-terminus kronkelt dit lange eiwit zich op en neer door het celmembraan, waarbij het lange middensegment het membraan zeven keer doorkruist in een serpentine-patroon. Het laatste van de zeven domeinen is verbonden met de C-terminus. Wanneer een GPCR een ligand bindt (een molecuul dat affiniteit heeft met de receptor), brengt het ligand een conformatieverandering teweeg in het zeven-transmembraangebied van de receptor. Dit activeert de C-terminus, die vervolgens een stof rekruteert die op zijn beurt het met de GPCR geassocieerde G-eiwit activeert. Activering van het G-eiwit zet een reeks intracellulaire reacties in gang die uiteindelijk uitmonden in het genereren van een of ander effect, zoals een verhoogde hartslag als reactie op epinefrine of veranderingen in het gezichtsvermogen als reactie op zwak licht (zie tweede boodschapper).
Zowel aangeboren als verworven mutaties in genen die coderen voor GPCR’s kunnen bij de mens aanleiding geven tot ziekte. Zo leidt een aangeboren mutatie van rhodopsine tot continue activering van intracellulaire signaalmoleculen, wat aangeboren nachtblindheid veroorzaakt. Daarnaast veroorzaken verworven mutaties in bepaalde GPCR’s een abnormale toename van de receptoractiviteit en -expressie in celmembranen, wat kanker kan veroorzaken. Omdat GPCR’s een specifieke rol spelen bij ziekten bij de mens, hebben zij nuttige doelwitten opgeleverd voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. De antipsychotica clozapine en olanzapine blokkeren specifieke GPCR’s die normaal dopamine of serotonine binden. Door de receptoren te blokkeren, verstoren deze geneesmiddelen de neurale routes die aanleiding geven tot de symptomen van schizofrenie. Er bestaan ook verschillende middelen die de GPCR-activiteit stimuleren. De geneesmiddelen salmeterol en albuterol, die zich binden aan beta-adrenerge GPCR’s en deze activeren, stimuleren de opening van de luchtwegen in de longen en worden daarom gebruikt bij de behandeling van sommige ademhalingsaandoeningen, waaronder chronisch obstructieve longziekte en astma.