Op 5 november 1977 trouwt de 31-jarige toekomstige president George W. Bush met de 31-jarige Laura Welch in de First United Methodist Church in haar geboorteplaats Midland, Texas.
Bush was de zoon van George H.W. Bush, de 41ste president van de Verenigde Staten. Zowel vader als zoon werkten in de olie-industrie in Texas voordat ze de politiek ingingen. Laura gaf les op een basisschool in Houston voordat ze in 1972 haar masterdiploma in bibliotheekwetenschappen haalde en bibliothecaresse werd op een school. Het stel ontmoette elkaar op een barbecue van een vriend in 1977 en ging midgetgolfen op hun eerste afspraakje. Ze trouwden drie maanden later in een kleine, bescheiden ceremonie bijgewoond door familie en vrienden.
Al vroeg in hun huwelijk steunde Laura enthousiast de politieke kandidaturen van haar man en na verloop van tijd werd ze een scherpzinnige en effectieve campagnevoerder. Toch slaagde Bush er niet in zijn eerste verkiezing te winnen (een kandidaatstelling voor het Congres in 1978) en het echtpaar legde zich neer bij het opvoeden van twee kinderen, terwijl Bush terugkeerde naar de oliebusiness. Hij was CEO van Arbusto Oil (later omgedoopt tot Bush Exploration Company) van 1979 tot 1988 en werd in 1989 mede-eigenaar van de honkbalfranchise Texas Rangers. In 1986, toen George H.W. Bush vice-president was van Ronald Reagan, hielp Laura Bush haar man op discrete wijze om van zijn alcoholverslaving af te komen. Twee jaar later voerde Laura campagne voor het succesvolle presidentschap van haar schoonvader en in 1994 steunde ze het besluit van haar man om zich kandidaat te stellen voor het gouverneurschap van Texas. In 2000 werd Bush president in een omstreden en controversiële campagne tegen de Democratische vice-president Al Gore.
Als first lady wist Laura Bush de controverse rond haar voorgangster, de uitgesproken Hillary Clinton, met succes te omzeilen door zich relatief gedeisd te houden. Ze was voorzichtig in haar keuze van beleidskwesties en vermeed zeer controversiële onderwerpen als gezondheidszorg en abortus. Ze sprak vaak ter ondersteuning van het onderwijsbeleid van haar man en was zeer zichtbaar in de nasleep van de terroristische aanslagen van 11 september 2001. In die tijd woonde ze forums bij over de geestelijke gezondheid van kinderen die waren getroffen door de terroristische aanslagen, en in 2003, nadat Bush een invasie van Afghanistan had bevolen, ontmoette ze Afghaanse vrouwen die hadden geleden onder de onderdrukking onder het Taliban-regime van dat land. In november 2001 schreef Laura Bush geschiedenis door als eerste vrouw de wekelijkse presidentiële radiotoespraak te houden in de plaats van haar man. Zij en president Bush verlieten het Witte Huis in januari 2009.