GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1: PRECLINISCHE STUDIES
GLP-1, in zowel (7-37) als (7-36amide) molecuulvormen, wordt vrijgemaakt uit proglucagon via posttranslationele verwerking en wordt uitgescheiden uit intestinale endocriene cellen op een nutriëntafhankelijke wijze.139 Hoewel enteroendocriene L-cellen verspreid zijn over de lengte van het gehele maagdarmkanaal van de maag tot het rectum, worden de grootste aantallen L-cellen gevonden in het terminale ileum en het proximale colon. De snelle toename van plasma GLP-1 na voedselinname heeft de interesse gewekt in het bestaan van een proximale-distale lus, waarbij voedingsstoffen die het duodenum en het proximale jejunum binnenkomen een of meer endocriene en/of neurale signalen in gang zetten die de GLP-1 secretie van de distale dunne darm activeren.140 Studies bij ratten hebben GIP geïdentificeerd als een mogelijke component van zo’n signaleringssysteem. De specifieke signaalmechanismen die door nutriënten worden gebruikt om de GLP-1 secretie bij de mens te stimuleren, zijn niet volledig bekend.
De regulatie van de GLP-1 bioactiviteit is in hoge mate afhankelijk van de snelheid waarmee GLP-1 in vivo wordt afgebroken en geklaard. Zowel GLP-1 als GLP-2 bevatten een alanine residu op positie 2, waardoor deze moleculen substraten worden voor enzymatische inactivatie door dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). DPP-4, dat plaatselijk in de darm tot expressie komt, proximaal aan de plaatsen van GLP-1 synthese, splitst circulerend GLP-1 om GLP-1 (9-37/9-36amide) te produceren.141 Hoewel GLP-1 (9-37/9-36amide) een zwakke bindingsaffiniteit voor de GLP-1 receptor heeft en theoretisch een circulerende antagonist van de GLP-1 werking is, heeft infusie van GLP-1 (9-36amide) bescheiden insuline-onafhankelijke effecten op de glucosetolerantie en de insulinesecretie bij menselijke proefpersonen.142,143 Niettemin circuleert een aanzienlijke hoeveelheid van de totale GLP-1 immunoreactiviteit als GLP-1 (9-37/9-36amide), en assays die geen onderscheid maken tussen intact GLP-1 en gesplitst GLP-1 (9-37/9-36amide) zullen de circulerende concentraties van bioactief GLP-1 overschatten. Recentere studies tonen aan dat GLP-1 (9-36) amide de hartfunctie kan verbeteren in preklinische studies144,145 en de leverglucoseproductie kan remmen bij zwaarlijvige menselijke proefpersonen.146
Groottendeels als gevolg van de snelle DPP-4-gemedieerde inactivering van GLP-1, is de
van circulerende intacte bioactieve GLP-1 zeer kort, over het algemeen minder dan 1 minuut. Deze bevindingen hebben inspanningen aangemoedigd om meer krachtige langwerkende GLP-1 analogen te ontwikkelen die resistent zijn tegen DPP-4-gemedieerde inactivatie. Als alternatief zijn remmers van het DPP-4 enzym geïdentificeerd die de bloedsuikerspiegel verlagen bij personen met type 2 diabetes.147-149
GLP-1 heeft verschillende complementaire werkingen die de postprandiale glycemische excursie controleren, waaronder stimulatie van glucose-afhankelijke insulinesecretie en remming van glucagonesecretie en maaglediging (Fig. 35-2). GLP-1R agonisten reguleren ook de groei en ontwikkeling van de endocriene pancreas.150 Activering van de GLP-1 receptor bevordert de celoverleving in β-cellen via verhoogde cAMP-niveaus, wat leidt tot activering van CREB, verhoogde IRS-2 activiteit, en, uiteindelijk, activering van Akt. Deze acties van GLP-1 worden weerspiegeld door een uitbreiding van de β celmassa en een verhoogde weerstand tegen β celbeschadiging, aangetoond in meerdere experimentele modellen van diabetes in vivo. Bovendien vertonen Glp1r-/- muizen bescheiden defecten in de vorming van grote eilandjes en een verhoogde gevoeligheid voor apoptotische schade.151 Van potentieel belang voor het therapeutisch gebruik van GLP-1 is het bewijs dat primaire humane eilandjesculturen een verbeterde glucose-afhankelijke insulinesecretie en verhoogde overleving vertonen na kortdurende blootstelling aan GLP-1 in vitro.152 Evenzo wordt het gebruik van de GLP-1R agonist exenatide onderzocht bij mensen met type 1 diabetes na eilandjestransplantatie.153
Het remmen van de maaglediging is verantwoordelijk voor een aanzienlijk deel van de glucoseverlagende werking van GLP-1, vooral bij patiënten met type 1 diabetes. Gevoelens van toegenomen verzadiging en verminderde eetlust zijn gebruikelijk na GLP-1 infusie bij mensen,154 en GLP-1 vermindert waarschijnlijk de eetlust via centrale effecten op de hypothalamuskernen die betrokken zijn bij de voeding en via perifere effecten op de maaglediging. Hoewel toediening van GLP-1 en zijn analogen aan knaagdieren ook leidt tot verminderde wateropname, lijken deze effecten in studies bij mensen niet klinisch significant te zijn.
GLP-1 oefent zijn werking uit door activering van een G-eiwit gekoppelde receptor die structureel verwant is aan de glucagon/secretine receptor superfamilie.155 GLP-1 brengt zijn signaal over via zowel cAMP als calciumafhankelijke routes. Hoewel een potentieel kandidaat diabetes gen, is de GLP-1 receptor (GLP-1R) gelokaliseerd op humaan 6p21 niet geassocieerd met een koppeling aan families met type 2 diabetes. Evenzo zijn er geen GLP-1R mutaties geïdentificeerd bij individuen met diabetes, noch zijn er activerende mutaties van GLP-1R beschreven bij menselijke proefpersonen.
Het bewijs voor het fysiologische belang van GLP-1 bij de glucosecontrole is afkomstig van studies waarbij GLP-1 antagonisten zijn gebruikt om de GLP-1 werking in vivo te remmen. Infusie van de GLP-1 antagonist exendin (9-39) in ratten of mensen verhoogt de bloedglucose in combinatie met verlaagde niveaus van glucose-gestimuleerde insuline.156,157 Evenzo verhoogde immunoneutralisatie van GLP-1 activiteit met behulp van GLP-1 antiserum zowel nuchtere als maaltijd-gerelateerde glycemische excursies bij bavianen.158 Bovendien vertonen Glp1r-/- muizen milde diabetes, met afwijkingen in zowel nuchtere als postprandiale glycemie en subnormale niveaus van glucose-gestimuleerde insuline.159