Guinguette Marais Poitevin

University of North Carolina at Chapel Hill

Onderzoekers zijn er eindelijk achter hoe herpes reageert als wij – en onze neuronen – gestrest zijn. Ze hebben ook ontdekt hoe hersencellen worden misleid om stukjes virus te laten ontsnappen.

Bijna 90 procent van de Amerikaanse bevolking heeft het herpes simplex virus (HSV), dat leidt tot koortslip, ooginfecties, genitale laesies en, in zeldzame gevallen, ontsteking van de hersenen. Het nauw verwante varicella zoster virus veroorzaakt ook waterpokken en gordelroos.

“De eiwitten waarvan we hebben aangetoond dat ze belangrijk zijn voor virale reactivatie worden bijna uitsluitend aangetroffen in neuronen, dus vormen ze een goed therapeutisch doelwit,” zegt viroloog Anna Cliffe, eerste en co-corresponderende auteur van de studie en een postdoctoraal medewerker in de afdeling celbiologie en fysiologie aan de Universiteit van North Carolina School of Medicine.

Dit onderzoek, uitgevoerd in het lab van UNC’s Mohanish Deshmukh en gepubliceerd in het tijdschrift Cell Host and Microbe, werd uitgevoerd met behulp van primaire neuronen van muizen. Maar de onderzoekers zeggen dat de betrokken cellulaire paden worden gevonden in menselijke neuronen.

Herpes kunnen stress voelen

Eerder onderzoek suggereerde dat HSV slapend bleef in neuronen. Deshmukh’s expertise ligt op het gebied van overleving en dood van neuronen. Hij vroeg zich af of HSV neuronen als gastheer “kiest” omdat hersencellen overlevers zijn; in tegenstelling tot andere celtypen, zijn neuronen erg op hun hoede om celdood te triggeren, zelfs als ze door een virus geïnfecteerd zijn.

Cliffe’s expertise als viroloog stelde Deshmukh’s team in staat om te onderzoeken hoe HSV in neuronen reactiveert. Als eerste stap ontdekten Deshmukh en Cliffe hoe ze het virus konden dwingen om latent te worden in primaire neuronen van muizen in een schaaltje en vervolgens gereactiveerd te worden. Zo konden ze specifieke cellulaire eiwitten bestuderen waarvan ze vermoedden dat ze betrokken waren bij de reactivering van het virus.

Ze vroegen zich af of het virus in staat was om te detecteren wanneer de neuronen onder stress stonden en een ontsnappingsroute te activeren.

“Wanneer ons lichaam gestrest is, laten we hoge niveaus corticosteroïden vrij – een natuurlijk hormoon,” zegt Cliffe. “Dus het gebruik ervan in dit experiment was een goede manier om na te bootsen wat er zou kunnen gebeuren met neuronen onder stress.”

Tijdens het bestuderen van de cellen ontdekten ze dat de JNK-eiwitroute werd geactiveerd vlak voordat het virus de neuronen begon te verlaten.

“We hebben toen een chemische remmer gebruikt om de JNK-route te blokkeren om te zien of dat de virale reactivatie stopte,” zegt Deshmukh. “En het had een spectaculair effect. Toen we JNK remden, was het virus niet langer in staat om te reactiveren.”

Cliffe’s experimenten laten zien dat het virus een manier heeft gevonden om zijn chromatine – het strak verpakte DNA dat genexpressie controleert – te wijzigen. Deze modificatie is zeldzaam in de biologie, zegt Deshmukh, maar herpes gebruikt deze modificatie om een deel van zijn DNA tot expressie te brengen.

Het virus genereert precies genoeg genexpressie om een cascade van gebeurtenissen te veroorzaken die het hele virus in staat stelt zich buiten het neuron te vormen en zich vervolgens te verspreiden. Van daaruit ontstaan ziektes zoals koortslip en encefalitis.

De volgende stap voor Deshmukh’s lab is om dit model van HSV infectie en reactivatie in menselijke neuronen vast te stellen, wat nog niet is gelukt. Als dat lukt, en als de JNK-route cruciaal is voor virale reactivatie bij mensen, dan zou het mogelijk kunnen zijn om behandelingen te ontwikkelen voor de ziekten die zijn gekoppeld aan HSV, evenals aan de nauw verwante virussen.

De National Institutes of Health financierden de studie.