Onvruchtbaarheid als gevolg van obstructie van de eileiders is een van de belangrijkste ernstige en blijvende gevolgen van infectie met de bacteriële seksueel overdraagbare aandoeningen gonorroe en chlamydia. De onvruchtbaarheid en de kosten in verband met onvruchtbaarheid en de behandeling daarvan leveren een aanzienlijke bijdrage aan de veronderstelde kosten van chlamydia in de gezondheidseconomische analyses die chlamydia-bestrijdingsprogramma’s rechtvaardigen.1 Onvruchtbaarheid is echter moeilijk te definiëren en te meten.2 Een ondergrens voor onvruchtbaarheid wordt gegeven door medische diagnose, waarvoor zowel vereist is dat patiënten hulp zoeken als dat diagnose beschikbaar is. Er komen meer gevallen bij als we iedereen meetellen die hulp zoekt voor onvruchtbaarheid of denkt onvruchtbaar te zijn.2 Dergelijke metingen kunnen een beeld geven van degenen voor wie onvruchtbaarheid een probleem is, maar zij zullen de werkelijke percentages van onvruchtbaarheid sterk onderschatten. Een alternatief is te kijken naar geboortegeschiedenissen en perioden zonder zwangerschap, maar dergelijke methoden zijn alleen goed toepasbaar bij bevolkingsgroepen waar anticonceptie niet wordt toegepast.3 Een laatste methode is de risico’s van onvruchtbaarheid in verband met verschillende oorzaken te schatten en de verwachte percentages te berekenen.4 Deze aanpak wordt over het algemeen toegepast bij gezondheidseconomische analyses5 , waarbij het aandeel van infecties die tot ziekte leiden en het aandeel daarvan dat in onvruchtbaarheid resulteert, wordt geschat. Voor de geldigheid van deze analyses zijn betrouwbare schattingen nodig van het risico van onvruchtbaarheid ten gevolge van chlamydia-infectie.
De ontwikkelingen op het gebied van de bestrijding van chlamydia, waaronder het gebruik van gevoeligere nucleïneamplificatietests en screening van asymptomatische personen, hebben de doeltreffendheid en de voordelen van de programma’s ter discussie gesteld.6 Voor de rechtvaardiging van intensieve programma’s zou het nuttig zijn te beschikken over betrouwbare schattingen van het risico van salpingitis, onvruchtbaarheid en buitenbaarmoederlijke zwangerschap bij personen die wel en die geen chlamydia hebben gehad. Om na te gaan in hoeverre er goede schattingen bestaan, hebben Wallace en collega’s (zie blz. 171) een systematische review uitgevoerd om te zien hoe goed het extra risico op onvruchtbaarheid in verband met chlamydia kon worden geschat.7 Zij vonden zeer weinig bewijs dat aan hun inclusiecriteria voldeed, wat twee belangrijke vragen oproept. Ten eerste, moeten we aannemen dat chlamydia een belangrijke oorzaak van onvruchtbaarheid is en, ten tweede, hoe goed kunnen we het risico schatten zodat we betere kosteneffectiviteitsanalyses kunnen maken. De sleutel tot deze vragen is de duidelijk omschreven exclusiecriteria die in de gepubliceerde review zijn gebruikt. Retrospectieve case-controlstudies werden uitgesloten omdat zij odds ratio’s in plaats van risicoverhoudingen opleveren, en studies waarbij chlamydia-antilichaamtests werden gebruikt, werden uitgesloten wegens hun geringe gevoeligheid. Het zijn echter juist deze methoden die, samen met plausibele biologische mechanismen, het verband tussen chlamydia en onvruchtbaarheid overtuigend aantoonden.8 Bovendien kunnen dergelijke retrospectieve studies ons, bij gebrek aan prospectieve cohortstudies, nog bruikbare resultaten opleveren.
Het eerste punt dat moet worden opgemerkt is dat de odds ratio voor blootstelling bij ziekte versus nietziekte gelijk is aan de odds ratio voor ziekte bij blootstelling versus niet-blootstelling, en dat dit op zijn beurt de risicoratio benadert wanneer de prevalentie van ziekte laag is. Dit verband berust op lage ziektecijfers en is onafhankelijk van de prevalentie van blootstelling. Om de rechtvaardiging van deze beweringen nog eens uiteen te zetten, beschouwen wij een onderzoek naar één enkele ziekte en één enkele blootstelling. Als we ziekte bij de blootgestelden aanduiden met De en bij de niet-blootgestelden met Du, en niet-ziekte bij de blootgestelden met Ne en niet-blootgestelde met Nu, dan is de kansverhouding bij blootstelling van degenen met ziekte ten opzichte van degenen zonder ziekte (De/Du)/(Ne/Nu). Dit kan worden herschikt tot (De/Ne)/(Du/Nu): de odds ratio van ziekte bij de blootgestelden versus de niet-blootgestelden. Dit is vergelijkbaar met de risicoratio, die bovendien de mensen met de ziekte De en Du in de noemers opneemt: (De/(De+Ne))/(Du/(Du+Nu)). Hieruit blijkt dat wanneer De en Du klein zijn, zij weinig bijdragen aan de noemers en dat de odds ratio en de risk ratio bijgevolg vergelijkbaar zijn. De fout bij de berekening van de risicoratio uit de odds ratio kan worden geschat als we de prevalentie van de ziekte kennen. Als de onvruchtbaarheid dus laag is, zullen retrospectieve case-controlstudies een redelijke schatting geven van het risico in verband met chlamydia. Helaas waren veel van de belangrijke studies die een significant verband aantoonden tussen onvruchtbaarheid en chlamydia-antilichamen afkomstig van bevolkingsgroepen waar onvruchtbaarheid extreem wijdverbreid was en waar de fouten in de schatting van de risicoverhoudingen groot zullen zijn.8
In prospectieve studies geven nucleïnezuuramplificatietests ons een betrouwbare maat voor chlamydia-infectie. In retrospectieve case-controlstudies, waar onvruchtbaarheid een geval definieert, hebben we echter een meting nodig van een voorgeschiedenis van chlamydia-infectie, niet van de huidige infectie. Tests voor een specifieke immuunrespons geven een dergelijk beeld. Het probleem is de gevoeligheid van de tests – een slecht werkende test zal leiden tot een verkeerde classificatie, en in het geval van een lage gevoeligheid zullen veel mensen die in de blootstellingscategorie zouden moeten vallen, worden verondersteld niet te zijn blootgesteld. Dergelijke misclassificatiebias neigt naar het nulmodel, d.w.z. dat een verband moeilijker te detecteren zal zijn als er werkelijk een is. Bovendien, als we de gevoeligheid van de test kennen door vergelijking met een gouden standaard, kunnen we het werkelijke risico schatten op basis van het risico dat is waargenomen met de gebrekkige test.
Een punt van zorg bij de analyse van case control studies is de vraag of beïnvloedende variabelen op de juiste wijze zijn gemeten en gecontroleerd. Dit is met name het geval bij seksueel overdraagbare infecties zoals gonorroe, syfilis en HIV, die leiden tot een lager zwangerschapspercentage. Dit geldt ook voor prospectieve cohortstudies. Een ander gebied waaraan aandacht moet worden besteed, is de definitie van chlamydia-infectie in verband met een bijzonder risico op onvruchtbaarheid. Met gevoeligere tests kan een minder ernstige infectie met minder complicaties en sequalea worden opgespoord.
Zie gelinkt artikel, pagina 171
Uit de review van Wallace en collega’s,7 uit ervaringen met screeningsprogramma’s9 en omdat programma’s zijn gebaseerd op kosteneffectiviteitsanalyses,1 5 is duidelijk dat er meer werk nodig is voordat we chlamydia-controleprogramma’s volledig kunnen rechtvaardigen en op de juiste manier kunnen opzetten. Bij dit werk mogen de case control-methoden en de antilichaamstest die ons in het verleden goede diensten hebben bewezen, echter niet worden veronachtzaamd en misschien moeten studies waarbij onvruchtbaarheid zeldzaam is, prioriteit krijgen.