Aan het eind van zijn leven was Newton een van de beroemdste mannen in Engeland, met een onbetwiste voorliefde voor wetenschappelijke zaken. Hij was ook een rijk man geworden; hij investeerde zijn aanzienlijke inkomen verstandig, en had genoeg om aanzienlijke giften te doen aan goede doelen en een klein fortuin na te laten in zijn testament. Of hij gelukkig was, is een andere vraag. Hij had nooit gemakkelijk vrienden gemaakt, en in zijn latere jaren lijkt zijn eigenaardige combinatie van trots, onzekerheid en afleiding zijn relaties te hebben verstoord. Hij trouwde nooit en leefde als de “monnik van de wetenschap”, die al zijn seksuele energie in zijn werk had gestoken. Zijn enige intieme relaties met vrouwen waren familierelaties: met zijn nicht, met wie hij enkele jaren samenleefde, en al veel eerder met zijn moeder, die in 1679 was overleden. Rond 1700 had hij kortstondig een rijke weduwe het hof gemaakt, maar daar kwam niets van terecht.
Op oudere leeftijd begon Newtons gezondheid achteruit te gaan: op zijn tachtigste begon hij last te krijgen van incontinentie, te wijten aan een zwakke blaas, en zijn beweging en dieet werden beperkt. Hij at voornamelijk groenten en bouillon, en werd geplaagd door een steen in zijn blaas. In 1725 werd hij ziek door jicht, en het jaar daarop kreeg hij last van aambeien. Intussen werd de pijn van zijn blaasstenen erger, en op 19 maart 1727 kreeg hij een black-out en kwam nooit meer bij bewustzijn. Hij stierf op 20 maart, vijfentachtig jaar oud, en werd begraven in Westminster Abbey; zijn begrafenis werd bijgewoond door alle vooraanstaande figuren van Engeland, en zijn kist werd gedragen door edellieden. Het was, zoals een tijdgenoot opmerkte, een begrafenis geschikt voor een koning.
Zijn roem groeide alleen maar met zijn dood. Tientallen jaren later zou de filosoof David Hume schrijven dat Newton “het grootste en zeldzaamste genie was dat ooit is opgestaan voor de verfraaiing en instructie van het ras”. Alexander Pope, de grote Engelse dichter, schreef een grafschrift: “De natuur en de natuurwetten lagen verborgen in de nacht; / God zei, Laat Newton zijn! en alles werd licht.” Dit was natuurlijk overdreven; Newtons prestatie was geen uitbarsting van licht tegen de duisternis, maar veeleer een explosie onder vele in de voortgang van de wetenschappelijke revolutie. Maar hij was verreweg de grootste explosie, en Newtons invloed op het westerse denken kan worden vergeleken met de invloed van figuren als Plato, Aristoteles, Galileo en zelfs Jezus. Niet elk idee dat hij nastreefde leidde tot een triomf; zijn wiskundige systemen bleken iets minder succesvol dan die van Leibniz, en zijn eindeloze geschriften over alchemie en theologie kwijnden weg, en worden nu alleen nog gelezen door biografen die deze complexe, tegenstrijdige man beter willen begrijpen. Maar Newtons triomfen, en de universele principes die zij blootlegden, vonden geen parallellen in de wetenschap van zijn tijd. Zoals de Franse denker Laplace met enige spijt zou opmerken, was er maar één heelal, dus kon maar één man de “fundamentele wet” ervan ontdekken. Die wet was de zwaartekracht, en die man was honderden jaren lang Isaac Newton.
Op het laatst werd natuurlijk bewezen dat Laplace ongelijk had. In de 20e eeuw zou Albert Einstein het Newtoniaanse begrip van het universum op zijn kop zetten en aantonen dat de dingen die Newton als absoluut had beschouwd – ruimte, afstand, tijd, beweging – in feite relatief waren. Einstein zou aantonen dat ruimte en tijd één geheel vormden, bekend als “ruimtetijd”, dat het universum ruimer en fantastischer was dan Newton voor mogelijk had gehouden, een universum waarin formules en eenheidswetten niet langer geldig waren. En toch, misschien zouden deze later ontdekte wonderen de grote wetenschapper niet hebben verrast. Als oude man antwoordde Newton, toen hem gevraagd werd zijn prestaties te beoordelen: “Ik weet niet hoe ik op de wereld overkom, maar voor mijzelf lijk ik slechts een jongen die aan het spelen is aan de kust, en die zich nu en dan verdeelt in het vinden van een gladder steentje of een mooiere schelp dan normaal, terwijl de grote oceaan van de waarheid nog onontdekt voor mij ligt”.