DISCUSSIE
De behandeling van patiënten met NMIBC omvat een scala aan verschillende procedures en interventies. Apparaatondersteunde intravesicale chemotherapieregimes lijken een betere werkzaamheid te vertonen dan passieve diffusieregimes. Studies die EMDA en C-HT vergelijken met conventionele behandeling hebben veelbelovende resultaten opgeleverd in het aantonen van het potentieel om intravesicale therapie voor patiënten met NMIBC te verbeteren.10
Cystoscopie en cytologie van de urine die aan het eind van de cystoscopie werd verzameld, werden aan het eind van elke behandelingscyclus uitgevoerd. Dit zijn de meest gebruikte methoden bij de evaluatie van de resultaten van de therapie.
Voor de rapportage van de urinecytologie gebruikten wij TPS en volgens dit systeem werd een cytologische diagnose gesteld op basis van de volgende 4 categorieën: 1) NHGUC; 2) AUC; 3) SHGUC; en 4) positief voor HGCU. De volgende 4 cytologische criteria werden op cytologisch niveau in aanmerking genomen: 1) verhoogde N/C-verhouding; 2) nucleaire hyperchromasie; 3) onregelmatig kernmembraan (chromatinische rand of kernrand); en 4) onregelmatig chromatine (grof of samengeklonterd). De diagnose AUC werd gereserveerd voor niet-oppervlakkige en niet-gedegenereerde urotheelcellen met een verhoogde N/C-verhouding (>0,5) en de aanwezigheid van slechts 1 van de volgende kenmerken: nucleaire hyperchromasie, onregelmatige kernmembranen, en onregelmatig grof samengeklonterd chromatine.
Voor de diagnose SHGUC zijn 2 belangrijke criteria nodig, zoals een toename van de N/C-verhouding (ten minste 0,5-0,7) en matige tot ernstige hyperchromasie in niet-oppervlakkige en niet-gedegenereerde urotheelcellen, en is ook ten minste 1 van de cytologische kenmerken nodig, zoals onregelmatig klonterend chromatine of duidelijke onregelmatige kernmembranen. Ook kwantitatieve criteria waren vereist en de diagnose SHGUC werd beperkt tot gevallen met enkele ernstig abnormale cellen (in het algemeen < 10).11 In de categorie SHGUC moeten de cytologische kenmerken worden beoordeeld bij niet-gedegenereerde urotheelcellen. De kernen met celdegeneratie zien er namelijk hyperchromatisch en “opgeblazen” uit; het cytoplasma kan onvolledig zijn, wat resulteert in een ten onrechte verhoogde N/C-verhouding en het kernmembraan kan er door dehydratie onregelmatig uitzien.
In dergelijke gevallen werden vaak talrijke gedegenereerde urotheelcellen waargenomen en cellulaire degeneratie kan de vorm aannemen van onvolledig cytoplasma, slecht bewaarde chromatine details, of discontinue kernmembranen.12
De in de huidige studie onderzochte urinemonsters werden verzameld tijdens cystoscopie en dit type monsters mist de contaminatie van niet-urotheliale cellen in vergelijking met uitgeplaste urinemonsters en vermindert de mogelijkheid van degeneratie als gevolg van een vertraging in het fixatieproces. We kunnen dus veronderstellen dat de degeneratie die werd waargenomen in de urotheelcellen in de monsters in de huidige studie voornamelijk werd veroorzaakt door EMDA/MMC of C-HT/MMC.
Wanneer we de patiënten beschouwden die werden behandeld met EMDA of C-HT met een cytologische diagnose van AUC, vonden we dat het percentage histologische HGUC of CIS in de daaropvolgende biopten respectievelijk 67% en 64% was. Deze percentages waren hoger dan de waarden die in eerdere studies werden gerapporteerd met betrekking tot de voorspellende waarde van AUC voor een latere histologische diagnose van HGUC of CIS. Er is aangetoond dat het risico om een biopsiebewezen HGUC of CIS op te sporen na een AUC-diagnose varieert van 8,3% tot 37,5%. In feite heeft de follow-up van patiënten met een AUC-diagnose een breed spectrum van “goedaardige” aandoeningen aangetoond, zoals urolithiasis, cystitis, goedaardige prostaathypertrofie, nieraandoeningen, intravesicale chemotherapie of BCG-immunotherapie.11, 13-18 In een recente studie hebben Hassan et al aangetoond dat de voorspellende waarden voor de AUC-, SHGUC- en HGUC-categorieën van TPS respectievelijk 53%, 83% en 100% waren.19
In de AUC-groep van patiënten die met EMDA en C-HT werden behandeld, hebben wij de gevallen met een diagnose SHGUC, gesteld op basis van urotheliale gedegenereerde cellen, eruit gehaald en vastgesteld dat in deze groep het risico op histologische HGUC of CIS 92,3% bedroeg bij patiënten die met EMDA/MMC werden behandeld en 93,3% bij patiënten na C-HT. In de overige AUC-gevallen bedroeg het risico op histologische maligniteit respectievelijk 25% en 20%, wat sterk overeenkomt met het risico op maligniteit voor de AUC-categorie van TPS.
Dus wij kunnen veronderstellen dat het ongebruikelijke risico om HGUC of CIS te ontdekken op het moment van biopsie na een cytologische diagnose van AUC bij de patiënten behandeld met EMDA of C-HT in de huidige studie kan worden verklaard door te overwegen dat deze AUC groep gevallen omvatte met cytologische kenmerken van maligniteit die werden waargenomen op slechts enkele “gedegenereerde urotheelcellen”; voor dergelijke patiënten kan, volgens TPS, geen diagnose van SHGUC worden gesteld.
Wanneer we de SHGUC-categorie beschouwden inclusief gevallen met een diagnose van SHGUC die op gedegenereerde cellen was gesteld, vonden we dat deze groep patiënten, zowel degenen die met EMDA/MMC werden behandeld als degenen die C-HT/MMC kregen, het beter deden dan de groep patiënten met SHGUC exclusief gevallen met cellulaire degeneratie, een bevinding die correleerde met daaropvolgende biopsiebewezen HGUC of CIS (P = .0269 en P = .0049 , respectievelijk) (Tabellen 1 en 2).
De gegevens van de huidige studie lijken te suggereren dat enkele en geïsoleerde urotheliale gedegenereerde cellen met onvolledig cytoplasma, hyperchromatische kernen, onregelmatig klonterig chromatine, of onregelmatige kernmembranen als neoplastische cellen kunnen worden beschouwd en een diagnose van SHGUC kan worden gesteld.
De hypothese dat de cytologische kenmerken die de SHGUC-categorie definiëren zelfs kunnen worden gebruikt op gedegenereerde urotheelcellen en dat celdegeneratie geen uitsluitingscriterium van de SHGUC-categorie in TPS mag vormen, werd al ondersteund door een recente studie van Deshpande en McKee over de invloed van TPS op de diagnose van HGUC.20 In dit artikel toonden de auteurs aan dat een cytologische diagnose van SHGUC, zelfs in die gevallen met cellulaire degeneratie, de prestatie van TPS lijkt te verbeteren door het aantal gevallen dat in de AUC-categorie wordt ingedeeld te verminderen en door de voorspellende nauwkeurigheid voor een daaropvolgende histologische diagnose van HGUC te verbeteren.20
Verder is onlangs aangetoond dat de N/C-verhouding, een van de belangrijkste cytologische criteria die in TPS worden beschreven en die sterk gecompromitteerd is in urotheliale gedegenereerde cellen, ook onvolmaakt was in goed geconserveerde urotheliale cellen, waarbij een lage interobserver reproduceerbaarheid en talrijke beperkingen zijn aangetoond.21
Cowan et al toonden aan dat in een neoplastisch specimen een breed spectrum van cytomorfologische veranderingen bestaat en dat soms slechts zeldzame cellen voldoen aan alle TPS-criteria voor een diagnose van HGUC. Bovendien werd vastgesteld dat in monsters met een cytologische diagnose van HGUC, talrijke neoplastische cellen gedegenereerd waren en bij het analyseren van de degeneratieve veranderingen beschreven de auteurs urotheelcellen met hyperchromatische kernen, uiterst onregelmatige kernranden en gecondenseerd chromatine op de kernkammen of cellen met een verandering in de N/C-verhouding als gevolg van onvolledig cytoplasma, goed bewaarde grote hyperchromatische kernen en onregelmatige kernmembranen. Volgens de TPS-criteria moeten gedegenereerde cellen worden genegeerd. De auteurs concludeerden echter dat hyperchromasie in reuscellen met degeneratieve veranderingen sterk wijst op maligniteit en daarom een nadere inspectie van het specimen rechtvaardigt.22
De resultaten van de huidige studie suggereren dat de diagnose SHGUC kan worden gesteld op urinemonsters die tijdens cystoscopie zijn verzameld bij patiënten die zijn behandeld met EMDA of C-HT, zelfs op de gedegenereerde urotheelcellen, waarbij in gedachten moet worden gehouden dat de celdegeneratie een “fysiologisch” gevolg van de behandeling zou kunnen zijn waarbij zowel normale als neoplastische cellen betrokken zijn. In dergelijke gevallen zou verder onderzoek met aanvullende testmethoden, waaronder fluorescentie-in situ hybridisatie, kunnen verduidelijken welke cytologische kenmerken indicatief zijn voor maligniteit in gedegenereerde urotheelcellen.