BIJWERKINGEN
De volgende bijwerkingen worden elders besproken:
- hypoglykemie
- overgevoeligheidsreacties en allergische reacties
Ervaringen met klinische proeven
Omdat klinische proeven volgens sterk uiteenlopende designs worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die in een klinische proef zijn gemeld, niet gemakkelijk worden vergeleken met de percentages die in een andere klinische proef zijn gemeld, en weerspiegelen ze mogelijk niet de percentages die daadwerkelijk in de klinische praktijk worden waargenomen.
De frequenties van bijwerkingen (exclusief hypoglykemie) die zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken met LEVEMIR® bij patiënten met diabetes mellitus type 1 en diabetes mellitus type 2 staan vermeld in de tabellen 1-4 hieronder.Zie Tabellen 5 en 6 voor de bevindingen bij hypoglykemie.
In de LEVEMIR® add-on bij liraglutide+metformine proef kregen alle patiënten liraglutide 1,8 mg + metformine gedurende een inloopperiode van 12 weken. Tijdens de inloopperiode hebben 167 patiënten (17% van het totale aantal ingeschrevenen) zich uit het onderzoek teruggetrokken: 76 (46% van de terugtrekkingen) van deze patiënten deden dit vanwege gastro-intestinale bijwerkingen en 15 (9% van de terugtrekkingen) deden dit vanwege andere bijwerkingen. Alleen patiënten die de inloopperiode met onvoldoende glykemische controle hadden voltooid, werden gerandomiseerd naar 26 weken aanvullende therapie met LEVEMIR® of voortgezette, ongewijzigde behandeling met liraglutide 1,8 mg + metformine.Tijdens deze gerandomiseerde periode van 26 weken was diarree de enige bijwerking die werd gerapporteerd bij ≥ 5% van de patiënten die werden behandeld met liraglutide 1,8 mg + metformine(11).8 mg + metformine (11,7%) en meer dan bij patiënten die werden behandeld met liraglutide 1,8 mg en metformine alleen (6,9%).
In twee gepoolde onderzoeken werden in totaal 1155 volwassenen met type 1-diabetes blootgesteld aan geïndividualiseerde doses van LEVEMIR® (n=767) of NPH (n=388). De gemiddelde duur van de blootstelling aan LEVEMIR® was 153 dagen, en de totale blootstelling aan LEVEMIR® was 321 patiëntjaren. De meest voorkomende bijwerkingen zijn samengevat in tabel 1.
Tabel 1: Bijwerkingen (exclusief hypoglykemie) in twee gepoolde klinische onderzoeken met een duur van 16 weken en 24 weken bij volwassenen met diabetes type 1 (bijwerkingen met incidentie ≥ 5%)
| LEVEMIR®,% (n=767) |
NPH, % (n=388) |
|
| Infectie van de bovenste luchtwegen | 26.1 | 21.4 |
| Hoofdpijn | 22.6 | 22.7 |
| Pharyngitis | 9.5 | 8.0 |
| influenza-achtige ziekte | 7,8 | 7,0 |
| buikpijn | 6.0 | 2,6 |
Er werden in totaal 320 volwassenen met type 1 diabetes blootgesteld aan geïndividualiseerde doses LEVEMIR® (n=161) of insuline glargine (n=159). De themanblootstellingsduur aan LEVEMIR® was 176 dagen, en de totale blootstelling aanLEVEMIR® was 78 patiëntjaren. De meest voorkomende bijwerkingen zijn samengevat in tabel 2.
Tabel 2: Bijwerkingen (exclusief hypoglykemie) in een 26 weken durendweek vergelijkend onderzoek tussen insuline-aspart + LEVEMIR® en insuline-aspart + insulinglargine bij volwassenen met type 1-diabetes (bijwerkingen met incidentie ≥5%)
| LEVEMIR®,% (n=161) |
Glargine, % (n=159) |
|
| Infectie van de bovenste luchtwegen | 26.7 | 32.1 |
| Hoofdpijn | 14.3 | 19.5 |
| Rugpijn | 8.1 | 6.3 |
| Influenza-achtige ziekte | 6.2 | 8.2 |
| Gastro-enteritis | 5.6 | 4.4 |
| Bronchitis | 5.0 | 1.9 |
In twee gepoolde onderzoeken werden in totaal 869 volwassenen met type 2-diabetes blootgesteld aan geïndividualiseerde doses Levemir® (n=432) of NPH(n=437). De gemiddelde duur van de blootstelling aan LEVEMIR® was 157 dagen, en de totale blootstelling aan LEVEMIR® was 186 patiëntjaren. De meest voorkomende bijwerkingen zijn samengevat in tabel 3.
Tabel 3: Bijwerkingen (exclusief hypoglykemie) in twee gepoolde klinische onderzoeken met een duur van 22 weken en 24 weken bij volwassenen met diabetes type 2 (bijwerkingen met incidentie ≥ 5%)
| LEVEMIR®,% (n=432) |
NPH, % (n= 437) |
|
| Bovenste luchtweginfectie | 12.5 | 11,2 |
| Hoofdpijn | 6,5 | 5.3 |
Er werden in totaal 347 kinderen en adolescenten (6-17 jaar) met type 1 diabetes blootgesteld aan geïndividualiseerde doses LEVEMIR® (n=232) of NPH(n=115). De gemiddelde duur van de blootstelling aan LEVEMIR® was 180 dagen, en de totale blootstelling aan LEVEMIR® was 114 patiëntjaren. De meest voorkomende bijwerkingen zijn samengevat in tabel 4.
Tabel 4: Bijwerkingen (exclusief hypoglykemie) in een 26 weken durendweek klinisch onderzoek bij kinderen en adolescenten met type 1-diabetes (bijwerkingen met incidentie ≥ 5%)
| LEVEMIR®,% (n=232) |
NPH, % (n=115) |
|
| Bovenste luchtweginfectie | 35.8 | 42.6 |
| Hoofdpijn | 31.0 | 32.2 |
| Pharyngitis | 17.2 | 20.9 |
| Gastro-enteritis | 16.8 | 11,3 |
| Influenza-achtige ziekte | 13,8 | 20,9 |
| Buikspijn | 13,4 | 13,0 |
| Pyrexie | 10.3 | 6.1 |
| hoest | 8.2 | 4.3 |
| virale infectie | 7.3 | 7.8 |
| Nausea | 6.5 | 7.0 |
| Rhinitis | 6.5 | 3.5 |
| Overgeven | 6.5 | 10.4 |
| Rhinitis | 6.5 | 3.5 |
Zwangerschap
Een gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde klinische studie is uitgevoerd bij zwangere vrouwen met type 1 diabetes.
Hypoglykemie
Hypoglykemie is de meest waargenomen bijwerking bij patiënten die insuline gebruiken, waaronder LEVEMIR® .
Tabellen 5 en 6 geven een overzicht van de incidentie van ernstige en niet ernstige hypoglykemie in de klinische onderzoeken met LEVEMIR®.
Voor de onderzoeken bij volwassenen en een van de onderzoeken bij kinderen (onderzoek D) werd ernstige hypoglykemie gedefinieerd als een voorval met symptomen die overeenkomen met hypoglykemie waarbij hulp van een andere persoon nodig is en dat gepaard ging met ofwel een plasmaglucosewaarde van minder dan 56 mg/dL (bloedglucosewaarde minder dan 50 mg/dL) ofwel snel herstel na toediening van orale koolhydraten, intraveneuze glucose of glucagon. Voor de andere pediatrische studie (studie I) werd ernstige hypoglykemie gedefinieerd als een voorval met semi-bewustzijn, bewusteloosheid, coma en/of convulsies bij een patiënt die niet kon helpen bij de behandeling en die mogelijk glucagon of intraveneuze glucose nodig had.
Voor de onderzoeken bij volwassenen en pediatrisch onderzoek D werd niet-ernstige hypoglykemie gedefinieerd als een asymptomatisch of symptomatisch plasmaglucose <56 mg/dL (of gelijkwaardig bloedglucose < 50 mg/dL zoals gebruikt in onderzoek A en C) dat door de patiënt zelf werd behandeld. Voor pediatrisch onderzoek I omvatte niet-severehypoglykemie asymptomatische voorvallen met plasmaglucose < 65 mg/dL evenals symptomatische voorvallen die de patiënt zelf kon behandelen of kon behandelen door middel van korentherapie die door de verzorger werd gegeven.
De percentages hypoglykemie in de klinische onderzoeken met LEVEMIR®(zie Klinische onderzoeken) waren vergelijkbaar tussen met LEVEMIR® behandelde patiënten en niet met LEVEMIR® behandelde patiënten (zie Tabellen 5 en 6).
Tabel 5: Hypoglykemie bij patiënten met diabetes type 1
| Zware hypoglykemie | Niet-zware hypoglykemie | Niet-zware hypoglykemie | Niet-zware hypoglykemie | ||||||
| Percent van patiënten met ten minste 1 voorval (n/totaal N) | Evenement/ patiënt/ jaar | Percent van patiënten (n/totaal N) | Percent van patiënten (n/totaal N) | Event/ patiënt/ jaar | |||||
| Studie A Type 1 Diabetes Volwassenen 16 weken In combinatie met insuline aspart | Twice-dagelijkse LEVEMIR® | 8.7 (24/276) | 0,52 | 88,0 (243/276) | 26.4 | ||||
| 10,6 (14/132) | 0,43 | 89,4 (118/132) | 37.5 | Studie B Type 1 Diabetes Volwassenen 26 weken In combinatie met insuline aspart | Twice-Daily LEVEMIR® | 5,0 (8/161) | 0,13 | 82.0 (132/161) | 20.2 |
| Eenmaal daags Glargine | 10.1 (16/159) | 0.31 | 77.4 (123/159) | 21.8 | Studie C Type 1 Diabetes Volwassenen 24 weken In combinatie met reguliere insuline | Once-Daily LEVEMIR® | 7.5 (37/491) | 0.35 | 88.4 (434/491) | 31.1 |
| Once-Daily NPH | 10.2 (26/256) | 0.32 | 87.9 (225/256) | 33.1 | 0.35 | Studie D Type 1 Diabetes Pediatrie 26 weken In combinatie met insuline aspart | Once- of Twice Daily LEVEMIR® | 159 (37/232) | 0.91 | 931 (216/232) | 31.6 |
| Een- of tweemaal daags NPH | 20.0 (23/115) | 0.99 | 95 7 (110/115) | 37.0 | |||||
| Studie I Type 1 Diabetes Pediatrie 52 weken In combinatie met insuline aspart | Once- or Twice Daily LEVEMIR® | 1.7 (3/177) | 0.02 | 949 (168/177) | 56.1 | ||||
| Een- of Tweemaal-Dagelijks NPH | 7.1 (12/170) | 0.09 | 97.6 (166/170) | 70.7 | |||||
Tabel 6: Hypoglykemie bij patiënten met diabetes type 2
| Studie E Type 2 Diabetes Volwassenen 24 weken In combinatie met orale middelen | Studie F Type 2 Diabetes Volwassenen 22 weken In combinatie met insuline aspart | Studie H Type 2 Diabetes Volwassenen 26 weken In combinatie met Liraglutide en Metformine | |||||
| Twee-maal daags LEVEMIR® | Twee-maal daags LEVEMIR® | Twice-Daily NPH | Once- or Twice Daily LEVEMIR® | Once- of tweemaal daags NPH | Eenmaal daags LEVEMIR® + Liraglutide + Metformine | Liraglutide + Metformine | |
| Erge hypoglykemie | Percentage patiënten met ten minste 1 voorval (n/totaal N) | 0.4 (1/237) | 2,5 (6/238) | 1,5 (3/195) | 4,0 (8/199) | 0 | 0 |
| Event/patiënt/jaar | 0,01 | 0,08 | 0.04 | 0,13 | 0 | 0 | |
| Niet-ernstige hypoglykemie | Percentage patiënten (n/totaal N) | 40,5 (96/237) | 64.3 (153/238) | 32 3 (63/195) | 32,2 (64/199) | 9,2 (15/163) | 1,3 (2/158*) |
| Event/patiënt/jaar | 3,5 | 6,9 | 1,3 (2/158*) | ||||
| Event/patiënt/jaar | 3,5 | 6,9 | 1.6 | 2.0 | 0.29 | 0.03 | |
| *Eén proefpersoon is een uitbijter en werd uitgesloten vanwege 25 hypoglykemische episodes die de patiënt zelf kon behandelen. Deze patiënt had voorafgaand aan het onderzoek een voorgeschiedenis van frequente hypoglykemie | |||||||
Insuline-initiatie en intensivering van de glucosecontrole
Intensivering of snelle verbetering van de glucosecontrole is in verband gebracht met een voorbijgaande, omkeerbare oogheelkundige refractieafwijking, verergering van diabetische retinopathie en acute pijnlijke perifere neuropathie. Langdurige glycemische controle verlaagt echter het risico op diabetische retinopathie en neuropathie.
Lipodystrofie
Langdurig gebruik van insuline, waaronder LEVEMIR®, kan lipodystrofie veroorzaken op de plaats van herhaalde insuline-injecties. Lipodystrofie omvat lipohypertrofie (verdikking van vetweefsel) en lipoatrofie (verdunning van vetweefsel), en kan de insuline-absorptie beïnvloeden. Draai de insuline-injectieplaatsen binnen dezelfde regio om het risico van lipodystrofie te verminderen.
Gewichtstoename
Gewichtstoename kan optreden met insulinetherapie, waaronder LEVEMIR®, en wordt toegeschreven aan de anabole effecten van insuline en de afname van glucosurie.
Perifeer oedeem
Insuline, inclusief LEVEMIR®, kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als de voorheen slechte metabole controle wordt verbeterd door intensivering van de insulinetherapie.
Allergische reacties
Lokale allergie
Net als bij elke insulinetherapie kunnen patiënten die LEVEMIR® innemen injectieplaatsreacties ervaren, waaronder plaatselijk erytheem, pijn, pruritus, urticaria, oedeem en ontsteking. In klinische studies bij volwassenen meldden drie patiënten die met LEVEMIR® werden behandeld injectieplaatspijn (0,25%), vergeleken met één patiënt die met NPH insuline werd behandeld (0,12%). De meldingen van pijn op de injectieplaats leidden niet tot het staken van de therapie.
Rotatie van de injectieplaats binnen een bepaald gebied van de ene injectie naar de volgende kan helpen om deze reacties te verminderen of te voorkomen. In sommige gevallen kunnen deze reacties worden veroorzaakt door andere factoren dan insuline, zoals irriterende stoffen in een huidreinigingsmiddel of een slechte injectietechniek. De meeste kleine reacties op insuline verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
Systemische allergie
Een ernstige, levensbedreigende, gegeneraliseerde allergie, waaronder anafylaxie, gegeneraliseerde huidreacties, angio-oedeem, bronchospasmen, hypotensie en shock kunnen optreden bij elke insuline, waaronder LEVEMIR®, en kunnen levensbedreigend zijn.
Antilichaamproductie
Alle insulineproducten kunnen de vorming van insuline-antilichamen uitlokken. Deze insuline-antilichamen kunnen de werkzaamheid van insuline vergroten of verkleinen en vereisen mogelijk aanpassing van de insulinedosis. In fase 3 klinische studies van LEVEMIR® is antilichaamontwikkeling waargenomen zonder duidelijke invloed op de glykemische controle.
Postmarketing Ervaring
De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd tijdens gebruik van LEVEMIR® na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig zijn gemeld door een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk de frequentie ervan betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met de blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.
Tijdens het post-goedkeuringsgebruik van LEVEMIR® zijn medicatiefouten gemeld waarbij andere insulines, met name snelwerkende of kortwerkende insulines, per ongeluk in plaats van LEVEMIR® zijn toegediend. Om medicatiefouten tussen LEVEMIR® en andere insulines te voorkomen, moeten patiënten worden geïnstrueerd om vóór elke injectie altijd het etiket van de insuline te controleren.
Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Levemir (insulinedetemir)