De eerste winkel werd in 1938 opgericht als Longs Self-Service Drugs, door de broers Thomas en Joseph Long (schoonzoon van Marion Barton Skaggs, medeoprichter van Safeway Inc.), toen zij hun eerste winkel openden op Piedmont Avenue in Oakland, Californië. De eerste Longs in Hawaï opende op 29 maart 1954 in Honolulu. Tegen 1971 rapporteerde Longs een omzet van 169 miljoen dollar uit zijn 54 winkels. In datzelfde jaar werd het bedrijf opgericht.
Ze breidden uit naar Alaska in 1977, Arizona en Oregon in 1978, en Nevada in 1979. In 1982 had Longs 162 winkels en een omzet van meer dan 1 miljard dollar. In 1987 verwierf Longs 11 Osco drogisterijen in Californië en één in Colorado. Ze verkochten ook 15 winkels in Arizona aan Osco. In 1990 overschreed de omzet voor het eerst de 2 miljard dollar. In 1993 kocht Longs Bill’s Drugs, een keten van 20 winkels in Noord-Californië, voor 23,9 miljoen dollar.
In 1995 vormde Longs Integrated Health Concepts, een Pharmacy Benefit Management bedrijf. Ze sloten ook 2 winkels in Alaska. In 1997 hebben Longs en American Drug Stores Inc. (toen een dochteronderneming van Albertson’s Inc.) fuseerden hun pharmacy benefit management bedrijven tot RxAmerica, waarbij elke onderneming 50% eigenaar bleef.
In 1998 verwierf Longs 20 Drug Emporium winkels van Western Drug Distributors, Inc. 18 van de winkels waren gevestigd in het westen van Washington en twee in Portland, Oregon. Rite Aid verkocht Longs 32 winkels in Californië voor 150 miljoen dollar in oktober 1999.
Op 17 september 2001 oefende Longs zijn optie uit om Albertson’s belang in RxAmerica over te nemen en werd volledig eigenaar van de PBM.
In 2003 trad Bob Long af als voorzitter en CEO, wat de eerste keer in de geschiedenis van Longs Drugs was dat een lid van de oprichtende familie niet bij het bedrijf betrokken was. In 2004 verwierf Longs het in Sacramento (Californië) gevestigde American Diversified Pharmacies (ADP), een postorderapotheek. Op 1 januari 2006 begon RxAmerica met het aanbieden van Medicare Part D-plannen voor geneesmiddelen op recept in alle 50 staten en het District of Columbia.
In juni 2006 kocht Longs 21 detailhandelsapotheken van Network Pharmaceuticals, Inc. De Network-apotheken bevinden zich dicht bij de plaats waar zorg wordt verleend (zoals ziekenhuizen, klinieken en medische kantoren) en zijn veel kleiner dan Longs traditionele detailhandelszaken. Longs kocht ook 4 winkels van PharMerica, Inc, een dochteronderneming van AmerisourceBergen Corporation.
In 2008 nam CVS/apotheek Longs Drugs over. In 2011 sloot CVS de 8.400 m2 grote flagship superstore in Oakland, CA, wegens herontwikkelingsplannen.