BIJWERKINGEN
De volgende ernstige bijwerkingen worden ook besproken in andere delen van de etikettering:
- Spinal/epidurale hematomen
- Increased Risk of Hemorrhage
- Thrombocytopenia
Clinical Trials Experience
Omdat klinische trials worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de percentages bijwerkingen die in klinische proeven met een geneesmiddel zijn waargenomen, niet direct worden vergeleken met de percentages in klinische proeven met een ander geneesmiddel en weerspiegelen ze mogelijk niet de percentages die in de klinische praktijk worden waargenomen.
Tijdens de klinische ontwikkeling voor de goedgekeurde indicaties zijn 15.918 patiënten blootgesteld aan Lovenox. Daaronder waren 1.228 voor profylaxe van diep-veneuze trombose na abdominale chirurgie bij patiënten met een risico op trombo-embolische complicaties, 1.368 voor profylaxe van diep-veneuze trombose na heup- of knievervangende chirurgie, 711 voor profylaxe van diep-veneuze trombose bij medische patiënten met een ernstig beperkte mobiliteit tijdens acute ziekte, 1.578 voor profylaxe van ischemische complicaties bij instabiele angina en myocardinfarct zonder Q-golf, 10.176 voor behandeling van acuut myocardinfarct met ST-elevatie, en 857 voor behandeling van diep-veneuze trombose met of zonder longembolie. De doses Lovenox in de klinische onderzoeken voor profylaxe van diep-veneuze trombose na abdominale of heup- of knievervangende chirurgie of bij medische patiënten met een ernstig beperkte mobiliteit tijdens een acute ziekte varieerden van 40 mg subcutaan eenmaal daags tot 30 mg subcutaan tweemaal daags. In de klinische studies voor profylaxe van ischemische complicaties van instabiele angina en myocardinfarct zonder Q-golf waren de doses 1 mg/kg om de 12 uur en in de klinische studies voor de behandeling van acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging waren de doses Lovenox een intraveneuze bolus van 30 mg, gevolgd door 1 mg/kg om de 12 uur subcutaan.
Bloedingen
Tijdens klinisch onderzoek met Lovenox zijn de volgende percentages ernstige bloedingen gerapporteerd (zie de tabellen 2 tot en met 7).
Tabel 2: Ernstige bloedingsincidenten na abdominale en colorectale chirurgie*
| Indicaties | Doseringsschema | |
| Lovenox 40 mg per dag subcutaan | Heparine 5000 U q8h subcutaan | |
| Adominale Chirurgie | n=555 | n=560 |
| 23 (4%) | 16 (3%) | |
| Colorectale Chirurgie | n=673 | n=674 |
| 28 (4%) | 21 (3%) | |
| * Bloedingscomplicaties werden als ernstig beschouwd: (1) als de bloeding een belangrijke klinische gebeurtenis veroorzaakte, of(2) als deze gepaard ging met een daling van het hemoglobinegehalte ≥2 g/dL of transfusie van 2 of meer eenheden bloedproducten. Retroperitoneale, intraoculaire en intracraniële bloedingen werden altijd als grote bloedingen beschouwd. | ||
Tabel 3: Ernstige bloedingsincidenten na heup- of knievervangende chirurgie*
| Indicaties | Dosering Regime | ||
| Lovenox 40 mg per dag subcutaan | Lovenox 30 mg q12h subcutaan | Heparine 15,000 U/24h subcutaan | |
| Heupvervangende Chirurgie zonder Uitgebreide Profylaxe† | n=786 31 (4%) |
n=541 32 (6%) |
|
| Heupvervangende Chirurgie met Uitgebreide Profylaxe | Peri-operatieve periode‡ | n=288 4 (2%) |
Verlengde profylaxe periode§ | n=221 0 (0%) |
| Knie knievervangende operatie zonder uitgebreide profylaxe† | n=294 3 (1%) |
n=225 3 (1%) |
|
| * Bloedingscomplicaties werden als ernstig beschouwd: (1) als de bloeding een belangrijke klinische gebeurtenis veroorzaakte, of(2) als deze gepaard ging met een daling van het hemoglobinegehalte ≥2 g/dL of transfusie van 2 of meer eenheden bloedproducten. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden altijd als ernstig beschouwd. In de onderzoeken naar knievervangende chirurgie werden intraoculaire bloedingen ook als grote bloedingen beschouwd. † Lovenox 30 mg om de 12 uur subcutaan, gestart 12 tot 24 uur na de operatie en voortgezet tot 14 dagen na de operatie ‡ Lovenox 40 mg subcutaan eenmaal daags, gestart tot 12 uur voor de operatie en voortgezet tot 7 dagen na de operatie § Lovenox 40 mg subcutaan eenmaal daags tot 21 dagen na ontslag NOTE: Op geen enkel tijdstip werden de 40 mg eenmaal daags pre-operatief en de 30 mg om de 12 uur postoperatief bij heupprothesechirurgie profylactische schema’s vergeleken in klinische onderzoeken. Bloeduitstortingen op de injectieplaats tijdens de verlengde profylaxe periode na heupvervangende chirurgie traden op bij 9% van de Lovenox patiënten versus 1,8% van de placebo patiënten. |
|||
Tabel 4: Ernstige bloedingsincidenten bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit tijdens een acute ziekte*
| Indicatie | Doseringsschema | ||
| Lovenox† 20 mg per dag subcutaan | Lovenox† 40 mg per dag subcutaan | Placebo† | Medische Patiënten tijdens Acute Ziekte | n=351 | n=360 | n=362 |
| 3 (<1%) | 2 (<1%) | * Bloedingscomplicaties werden als groot beschouwd: (1) als de bloeding een belangrijke klinische gebeurtenis veroorzaakte, (2) als de bloeding een daling van het hemoglobinegehalte van ≥2 g/dL of transfusie van 2 of meer eenheden bloedproducten veroorzaakte. Retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden altijd als grote bloedingen beschouwd, hoewel er tijdens de proef geen werden gerapporteerd. † De percentages vertegenwoordigen ernstige bloedingen bij gebruik van studiemedicatie tot 24 uur na de laatste dosis. |
|
Tabel 5: Belangrijkste bloedingsincidenten bij diepe veneuze trombose met of zonder behandeling met longembolie*
| Indicatie | Doseringsregime† | ||
| Lovenox 1.5 mg/kg per dag subcutaan | Lovenox 1 mg/kg q12h subcutaan | Heparine aPTT Aangepast Intraveneuze Therapie | |
| Behandeling van DVT en PE | n=298 | n=559 | n=554 |
| 5 (2%) | 9 (2%) | ||
| *Bloedingscomplicaties werden als ernstig beschouwd: (1) als de bloeding een belangrijke klinische gebeurtenis veroorzaakte, of(2) als deze gepaard ging met een daling van het hemoglobinegehalte ≥2 g/dL of transfusie van 2 of meer eenheden bloedproducten. Retroperitoneale, intraoculaire en intracraniële bloedingen werden altijd als grote bloedingen beschouwd. † Alle patiënten kregen ook warfarine-natrium (dosis aangepast aan de PT om een INR van 2,0 tot 3,0 te bereiken), te beginnen binnen 72 uur na de Lovenox- of standaardheparinetherapie en voortgezet tot maximaal 90 dagen. |
|||
Tabel 6: Grote bloedingen bij instabiele angina pectoris en niet-Q-Myocardinfarct
| Indicatie | Doseringsregime | |
| Lovenox* 1 mg/kg q12h subcutaan | Heparine* aPTT Aangepast Intraveneuze Therapie | |
| Unstabiele Angina en Non-Q-golf MI†,‡ | n=1578 | n=1529 |
| 18 (1%) | ||
| * De percentages vertegenwoordigen ernstige bloedingen op studiemedicatie tot 12 uur na de dosis. † Aspirine therapie werd gelijktijdig toegediend (100 tot 325 mg per dag). ‡ Bloedingscomplicaties werden als ernstig beschouwd: (1) als de bloeding een belangrijke klinische gebeurtenis veroorzaakte, of (2) als deze gepaard ging met een daling van het hemoglobinegehalte met≥3 g/dL of transfusie van 2 of meer eenheden bloedproducten. Intraoculaire, retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden altijd als ernstig beschouwd. |
||
Tabel 7: Belangrijkste bloedingsperioden in Acute ST-SegmentElevatie Myocardinfarct
| Indicatie | Doseringsregime | ||
| Lovenox* Initiële 30 mg intraveneuze bolus gevolgd door 1 mg/kg q12h subcutaan | Heparine* aPTT Aangepast Intraveneuze Therapie | ||
| Acute ST-Segment Elevatie Myocardinfarct | n=10176 | n=10151 | |
| n (%) | n (%) | ||
| Meervoudige bloedingen (inclusief ICH)† | 211 (2.1) | n (%) | |
| Meervoudige bloedingen (inclusief ICH)† | 211 (2.1) | n (%) | 138 (1,4) |
| 84 (0,8) | 66 (0,7) | n (%) | Intracraniële bloedingen (ICH) | 84 (0,8) | 66 (0.7) |
| * De percentages vertegenwoordigen ernstige bloedingen (inclusief ICH) tot 30 dagen † Bloedingen werden als ernstig beschouwd als de bloeding een significante klinische gebeurtenis veroorzaakte die gepaard ging met een daling van het hemoglobinegehalte met ≥5 g/dL. ICH werd altijd als ernstig beschouwd. |
|||
Elevations Of Serum Aminotransferases
Asymptomatische verhogingen van de aspartaat- (AST ) en alanine- (ALT ) aminotransferasespiegels van meer dan driemaal de bovengrens van normaal van het laboratoriumreferentiebereik zijn gerapporteerd bij maximaal 6,1% en 5,9% van de patiënten.
Omdat aminotransferasebepalingen belangrijk zijn in de differentiële diagnose van myocardinfarct, leverziekte en longembolie, moeten verhogingen die veroorzaakt kunnen worden door geneesmiddelen zoals Lovenox met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Lokale reacties
Lokale irritatie, pijn, hematoom, ecchymose en erytheem kunnen volgen op subcutane injectie vanLovenox.
Bijwerkingen bij patiënten die Lovenox krijgen voor profylaxe of behandeling van DVT, PE
Andere bijwerkingen waarvan gedacht werd dat ze mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met de behandeling met Lovenox, heparine, of placebo in klinische onderzoeken met patiënten die heup- of knievervangende chirurgie, abdominale of colorectale chirurgie, of behandeling voor DVT ondergingen en die met een frequentie van ten minste 2% in de Lovenox-groep optraden, worden hieronder gegeven (zie Tabellen 8 tot 11).
Tabel 8: Bijwerkingen die met ≥2%-incidentie voorkwamen bij met Lovenoxbehandelde patiënten die abdominale of colorectale chirurgie ondergingen
| Bijwerking | Doseringsregime | |||
| Heparine 5000 U q8h subcutaan n=1234 % |
||||
| Zwaar | Totaal | Zeerlijk | Totaal | Hembloeding | <1 | 7 | <1 | 6 |
| Anemie | <1 | 3 | <1 | 3 |
| Ecchymose | 0 | 3 | 0 | 3 |
Tabel 9: Bijwerkingen die met ≥2%-incidentie voorkomen bij met Lovenoxbehandelde patiënten die een heup- of knieprothese-operatie ondergingen
| Bijwerking | Doserings Regime | |||||||||
| Lovenox 40 mg per dag subcutaan | Lovenox 30 mg q12h subcutaan n=1080 % |
Heparine 15,000 U/24h subcutaan n=766 % |
Placebo q12h subcutaan n=115 % |
|||||||
| Peri-operatieve periode n=288* % |
Verlengde profylaxe periode n=131† % |
|||||||||
| Zwaar | Totaal | Zwaar | Totaal | Zwaar | Totaal | Zwaar | Totaal | Zwaar | Totaal | |
| 0 | 8 | 0 | 0 | <1 | 5 | <1 | 4 | 0 | 3 | |
| Hemorragie | <1 | 13 | 0 | 5 | <1 | 4 | 1 | 4 | 0 | 3 |
| Nausea | <1 | 3 | <1 | 2 | 0 | 2 | ||||
| 0 | 16 | 0 | <2 | <1 | 2 | 2 | 5 | <1 | 7 | |
| Edema | <1 | 2 | <1 | 2 | 0 | 2 | ||||
| Perifeer oedeem | 0 | 6 | 0 | 0 | <1 | 3 | <1 | 4 | 0 | 3 |
| * De gegevens hebben betrekking op Lovenox 40 mg subcutaan eenmaal daags, gestart tot 12 uur voor de operatie bij 288 patiënten met heupvervangende chirurgie die Lovenox peri-operatie kregen op een niet-geblindeerde manier in één klinische studie. † De gegevens hebben betrekking op eenmaal daags Lovenox 40 mg subcutaan, dat op geblindeerde wijze is toegediend als verlengde profylaxe aan het eind van de peri-operatieve periode bij 131 van de oorspronkelijke 288 patiënten met heupvervangende chirurgie gedurende maximaal 21 dagen in één klinisch onderzoek. |
||||||||||
Tabel 10: Bijwerkingen die met ≥2% incidentie voorkomen bij met Lovenoxbehandelde patiënten met ernstig beperkte mobiliteit tijdens een acute ziekte
| Bijwerking | Doserings Regime | |
| Lovenox 40 mg per dag subcutaan n=360 % |
Placebo per dag subcutaan n=362 % |
|
| Dyspneu | 3.3 | 5,2 |
| Thrombocytopenie | 2,8 | 2,8 |
| Confusie | 2.2 | 1,1 |
| Diarree | 2,2 | 1,7 |
| Nausea | 2,5 | 1,7 |
| Nausea | 2,5 | 1.7 |
Tabel 11: Bijwerkingen die met ≥2%-incidentie voorkomen bij met Lovenoxbehandelde patiënten die een behandeling ondergingen van diepe veneuze trombose met of zonder longembolie
| Adverse Reaction | Dosing Regimen | |||||
| Lovenox 1.5 mg/kg per dag subcutaan n=298 % |
Lovenox 1 mg/kg q12h subcutaan n=559 % |
Heparine aPTT Aangepast Intraveneuze Therapie n=544 % |
||||
| Zwaar | Totaal | Zwaar | Totaal | Serieus | Totaal | |
| Injectieplaats Bloeding | 0 | 5 | 0 | 3 | <1 | <1 |
| Spuitplekpijn | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 | 0 |
| Hematurie | 0 | 2 | 0 | <1 | <1 | 2 |
Adverse Events In Lovenox-Behandelde patiënten met instabiele angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf
Niet-hemorragische klinische voorvallen waarvan gemeld is dat ze verband houden met de behandeling met Lovenox kwamen voor met een incidentie van≤1%.
Niet-hemorragische voorvallen, voornamelijk ecchymosen en hematomen op de injectieplaats, werden vaker gemeld bij patiënten die werden behandeld met subcutane Lovenox dan bij patiënten die werden behandeld met intraveneuze heparine.
Serieuze ongewenste voorvallen met Lovenox of heparine in een klinisch onderzoek bij patiënten met instabiele angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, die met ten minste 0,5% optraden in de Lovenox-groep, worden hieronder vermeld (zie tabel 12).
Tabel 12: Ernstige ongewenste voorvallen die optraden met een incidentie van ≥ 0,5% bij Lovenox of heparine in een klinisch onderzoek bij patiënten met instabiele angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf, die optraden met een incidentie van ten minste 0,5% in de Lovenox-groep.5%incidentie bij met Lovenox behandelde patiënten met instabiele angina pectoris of myocardinfarct zonder Q-golf
Bijwerkingen bij met Lovenox behandelde patiënten met acuut ST-segmentverhoging myocardinfarct
In een klinisch onderzoek bij patiënten met acuut ST-segmentverhoging myocardinfarct kwam trombocytopenie voor met een incidentie van 1,5%.
Bijwerkingen bij met Lovenox behandelde patiënten met acuut ST-segmentverhoging myocardinfarct
In een klinisch onderzoek bij patiënten met acuut ST-segmentverhoging myocardinfarct kwam trombocytopenie voor met een incidentie van 0,5%.
Postmarketingervaring
De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd tijdens het gebruik van Lovenox na goedkeuring. Omdat deze bijwerkingen vrijwillig zijn gemeld bij een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk de frequentie ervan betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met de blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.
Er zijn meldingen van de vorming van een epiduraal of spinaal hematoom bij gelijktijdig gebruik van Lovenox en spinale/epidurale anesthesie of ruggeprik. Bij de meerderheid van de patiënten werd een epidurale katheter geplaatst voor analgesie of werden bijkomende geneesmiddelen toegediend die de hemostase beïnvloeden, zoals NSAID’s. Veel van de epidurale of spinale hematomen veroorzaakten neurologisch letsel, waaronder langdurige of permanente verlamming.
Lokale reacties op de injectieplaats (b.v. knobbeltjes, ontsteking, lekkage), systemische allergische reacties (b.v. pruritus, urticaria, anafylactische/anafylactoïde reacties inclusief shock), vesiculobuleuze huiduitslag, gevallen van overgevoeligheid cutanevasculitis, purpura, huidnecrose (voorkomend op de injectieplaats of ver van de injectieplaats), trombocytose, en trombocytopenie met trombose zijn gerapporteerd.
Voorkomen van hyperkaliëmie is gerapporteerd. De meeste van deze meldingen deden zich voor bij patiënten die ook aandoeningen hadden die neigen tot de ontwikkeling van hyperkaliëmie (bijv. nierdisfunctie, gelijktijdige kaliumsparende geneesmiddelen, toediening van kalium, hematoom in lichaamsweefsel). Zeer zeldzame gevallen van hyperlipidemie zijn ook gemeld, met één geval van hyperlipidemie, met duidelijke hypertriglyceridemie, gemeld bij adiabetische zwangere vrouw; causaliteit is niet vastgesteld.
Gemeld zijn gevallen van hoofdpijn, hemorragikemie, eosinofilie, alopecia, hepatocellulaire en cholestatische leverschade.
Osteoporose is ook gemeld na langdurige behandeling.
Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Lovenox (Enoxaparin Sodium Injection)