FilmEdit
Mastrantonio verscheen voor het eerst op het scherm in Brian De Palma’s Scarface (1983) als Gina, de zus van Al Pacino’s Tony Montana. Ze werd bekend door haar Oscar en Golden Globe-genomineerde rol in The Color of Money (1986) tegenover Paul Newman en Tom Cruise.
Andere hoofdrollen zijn Slam Dance (1987), tegenover Tom Hulce, en The January Man (1989) met Kevin Kline. Ze speelde ook in schrijver/regisseur James Cameron’s science fiction The Abyss (1989) met Ed Harris. Ze speelde Maid Marian in de film Robin Hood: Prince of Thieves (1991) met Kevin Costner. Ze speelde de advocaatdochter van Gene Hackmans personage in Class Action, speelde mee in de thriller Consenting Adults (1992), en speelde een vissersbootkapitein in The Perfect Storm (2000).
StageEdit
Mastrantonio was op Broadway te zien in diverse musicals, waaronder West Side Story, Copperfield, The Human Comedy, en de 2002 revival van Man of La Mancha, waarin ze Aldonza/Dulcinea speelde tegenover Brian Stokes Mitchell. Ze was te zien in New York Shakespeare Festival producties van Henry V, Measure for Measure, en Twelfth Night. Haar optredens in New York City leverden haar een Tony Award nominatie en twee Drama Desk Award nominaties op.
Ze speelde ook de hoofdrol in Grand Hotel in het Donmar Warehouse op West End in Londen. In 1984 was Mastrantonio te zien in een benefietvoorstelling van A Christmas Carol met Helen Hayes, Raul Julia, Harold Scott, F. MacIntyre Dixon, en Len Cariou in de Symphony Space in New York. Op het toneel schitterde Mastrantonio onlangs in A View from the Bridge als Beatrice, naast Ken Stott en Allan Corduner in het Duke of York’s Theatre, Londen.
TelevisieEdit
In 1991 was Mastrantonio te zien als Jelena in een productie van Oom Vanya in de Britse anthologieserie Performance.
Ze had een terugkerende rol tijdens Seizoen 4-5 (2005-2007) van het televisiedrama Without a Trace.
Mastrantonio speelde unitcommandant Capt. Zoe Callas in Seizoen 9 (2010) van Law & Order: Criminal Intent.
Mastrantonio had vanaf de laatste aflevering van seizoen 1 (2012) een terugkerende rol in Grimm, waar ze Kelly Burkhardt speelde, de moeder van de hoofdpersoon van de show.
In 2013 speelde ze een gastrol in Blue Bloods in de aflevering “Inside Jobs”. Ze had een terugkerende rol in het 2013-14 programma Hostages, waarin ze First Lady Mary Kincaid speelde.
In 2015 werd ze gecast in een hoofdrol in Limitless op CBS, waarin ze FBI Special Agent in Charge Nasreen “Naz” Pouran speelde, die debuteerde op 22 september 2015.
In 2017 speelde ze een gastrol als Marion James, adjunct-directeur van de Central Intelligence Agency, in drie afleveringen van Marvel’s The Punisher op Netflix.
Van 2018 tot 2020 speelde ze de hoofdrol als Madeline Burke in NBC’s actiedrama Blindspot.