Missense mutatie Definitie
Een missense mutatie is een soort puntmutatie waarbij in het geproduceerde eiwit een ander aminozuur wordt geplaatst dan het oorspronkelijke. In het proces van omzetting van DNA in eiwit moet de taal van het DNA worden vertaald in de taal van de eiwitten. Tijdens dit proces kan een verandering in de structuur van DNA, of een mutatie, de volgorde van aminozuren veranderen waardoor een eiwit ontstaat. Als de structuur of functie van het eiwit niet verandert, kan dit worden beschouwd als een stille mutatie. Als het eiwit wel verandert, wordt het beschouwd als een missense-mutatie.
De bovenstaande afbeelding toont verschillende puntmutaties, en hun effecten op het resulterende aminozuur. Het DNA wordt afgelezen in eenheden van drie, codons genoemd. Deze codons vragen om een van de 21 aminozuren, die het ribosoomcomplex in volgorde zal samenstellen door het boodschapper-RNA, of mRNA, te lezen. Als er 3 plekken in een codon zijn, en 4 mogelijke nucleotiden op die plek, kunnen de codons 64 verschillende signalen oproepen. Aangezien er maar 21 aminozuren zijn, roepen veel van deze codons op tot hetzelfde aminozuur. Als een mutatie hetzelfde aminozuur oproept als vóór de mutatie, wordt deze als “silent” beschouwd.
Aan de andere kant roepen verschillende andere codons ook signalen op om het eiwit te stoppen en te verwerken. In dit geval wordt in plaats van een aminozuur toe te voegen, de sequentie beëindigd en wordt het eiwit uit het ribosoom geworpen. In dit geval zou de mutatie een nonsense-mutatie zijn, omdat het eiwit onvolledig zou zijn. Een missense mutatie zet de keten van het eiwit voort, maar kan ook interfereren met de werking van het eiwit. Daarom zijn er twee basistypen missense-mutaties.
Typen missense-mutatie
Conservatief
Bij een conservatieve missense-mutatie is het vervangen aminozuur qua functie en vorm vergelijkbaar met het aminozuur dat wordt vervangen. Een conservatieve missense-mutatie kan leiden tot functieverlies, maar dat hoeft slechts gering te zijn. In het kader van de populatiegenetica en de ecologie hoeft een missense mutatie niet noodzakelijk negatief te zijn. Een vertraagde of licht veranderde functie van een eiwit kan in feite de fitness van een organisme verhogen. Als het product van het eiwit gereguleerd moet worden, of momenteel de fitness van het organisme belemmert, kan een verandering gunstig zijn. Een conservatieve missense-mutatie verandert de functie van een eiwit doorgaans minder drastisch dan de andere soorten missense-mutaties.
Niet-conservatief
Bij een niet-conservatieve missense-mutatie wordt een heel ander soort aminozuur aan de keten toegevoegd. Waar een polair aminozuur aanwezig was, zal een niet-polair aminozuur worden toegevoegd. Dit type missense mutatie kan de functie van een eiwit sterk veranderen, omdat het waarschijnlijk de vorm en structuur van het eiwit zal veranderen.
Eiwitten hebben verschillende niveaus van structuur, die allemaal afhankelijk zijn van het DNA. Als een missense mutatie een aminozuur verandert, verandert eerst de primaire structuur, of de basisvolgorde van aminozuren. De secundaire structuur van eiwitten bestaat uit patronen en structuren die gevormd worden door interacties tussen deze aminozuren. Een missense mutatie kan een vorm zoals een alfa-helix of bètablad volledig verstoren. Deze structuren kunnen van cruciaal belang zijn voor de algemene tertiaire structuur van het eiwit, of de algemene vorm en grootte ervan. Deze structuur informeert hoe het eiwit interageert met andere moleculen in de omgeving. Een niet-conservatieve missense mutatie kan deze interacties volledig veranderen. Op het laatste niveau van de eiwitstructuur, de quaternaire structuur, kan een missense-mutatie zelfs verhinderen dat een eiwit zich aansluit bij een groter eiwitcomplex waarvan het deel moet uitmaken. Hierdoor kunnen hele biochemische routes onbruikbaar worden, of een geheel nieuwe toepassing krijgen.
Missense Mutation Example
Een veelvoorkomend en bekend voorbeeld van een missense mutatie is sikkelcelanemie, een bloedziekte. Mensen met sikkelcelanemie hebben een missense mutatie op een enkel punt in het DNA. Deze missense mutatie vraagt om een ander aminozuur, en beïnvloedt de algemene vorm van het geproduceerde eiwit. Dit heeft op zijn beurt tot gevolg dat de bloedcellen een andere vorm hebben. Mensen met de ziekte ervaren symptomen van het niet efficiënt kunnen opnemen van zuurstof, en van bloedstolling. Zij zijn echter gedeeltelijk beschermd tegen bloedoverdraagbare parasieten die in de bloedcellen leven. Malaria is een ziekte die door deze parasieten wordt veroorzaakt, en mensen met sikkelcelanemie hebben een inherente afweer tegen de parasiet. Hun sikkelvormige bloedcellen kunnen de levenscyclus van de parasiet niet ondersteunen.
De missense mutatie die dit alles veroorzaakt is het verschil van één nucleotide. Het wordt eerst vertaald in mRNA, dan in een eiwit. De missense mutatie zorgt ervoor dat een valine wordt geplaatst waar normaal een glutaminezuur staat. Deze niet-conservatieve missense mutatie zorgt ervoor dat de vorm van het eiwit, hemoglobine, verandert. Waar normaal hemoglobine zich scheidt, vormt het gemuteerde hemoglobine lange ketens. Wanneer deze ketens in de bloedcellen worden opgenomen, veranderen ze van vorm en dwingen ze de bloedcellen tot een sikkel. Dit is te zien in de onderstaande afbeelding.
Vele andere bloedarmoede en diverse genetische ziekten worden veroorzaakt door een missense-mutatie. Alle eiwitten zijn afhankelijk van de volgorde van aminozuren waaruit ze zijn opgebouwd. Hoewel mutaties soms voordelen voor een organisme kunnen opleveren, verstoren zij vaker een stabiel en vertrouwd proces. Door het verstoren van zelfs maar één eiwit, kunnen cellen functieloos worden, of op zijn minst moeite hebben om te functioneren.
Quiz
1. Welke van de volgende is een missense mutatie?
A. Serine is gesubstitueerd voor Serine
B. Arginine is vervangen door Glutamine
C. Een STOP-signaal is vervangen door Cysteïne
2. Welke van de volgende zou de ergste mutatie zijn?
A. Missense Mutatie
B. Nonsense Mutatie
C. Dat hangt ervan af…
D. XXXX
3. Sikkelcelanemie, en sommige andere genetische ziekten, komen in sommige populaties met een constant laag percentage terug. Hoe komt dat?
A. De mutaties zijn gedeeltelijk gunstig
B. Eenpuntmutaties zijn waarschijnlijker dan andere
C. Beide