Dementie, ook wel belangrijke neurocognitieve stoornis genoemd (waaronder de ziekte van Alzheimer), is een groeiend probleem vanwege de toegenomen levensverwachting. Er is geen genezing bekend. Verschillende geneesmiddelen zijn goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van dementie, waaronder acetylcholinesteraseremmers (bijv. donepezil, rivastigmine, galantamine) en een N-methyl-D-aspartaatreceptorantagonist (NMDA), maar deze hebben een beperkte werkzaamheid, bijwerkingen en aanzienlijke kosten – dit alles draagt bij aan de zoektocht naar alternatieve therapieën om de cognitie te verbeteren.
In dit artikel kijken we naar verschillende natuurlijke producten die worden gebruikt om cognitieve stoornissen of cognitieve symptomen van dementie (tabel) te verbeteren.
Ginkgo biloba
Een populair supplement voor cognitie is ginkgo biloba, dat wordt gewonnen uit het blad van de Maidenhair boom. Hoewel het in de VS als supplement wordt gebruikt, maakt het in veel Europese landen deel uit van de reguliere medische zorg en is een recept vereist. Een gestandaardiseerd extract, EGb 761 genaamd, wordt in veel landen buiten de VS voorgeschreven.
Nash en Shah1 onderzochten de mechanismen van ginkgo biloba die neurocognitieve voordelen bieden en definieerden de 3 belangrijkste actieve stoffen: ginkgoliden, bilobalide, en flavonoïden. De ginkgoliden zouden de bloedplaatjes-activerende factor remmen, waardoor stolling wordt voorkomen, de bloeddoorstroming wordt bevorderd en ontstekingsmediatoren zoals cyclo-oxygenase-2, stikstof-oxidesynthase en tumornecrosefactor worden geremd. Van bilobalide wordt gedacht dat het de receptoren van de bloedplaatjesactiverende factor remt en
Gerelateerde inhoud:
9 Natuurlijke supplementen voor cognitieve stoornissen
de excitotoxische effecten van glutamaat verminderen. Tot slot dienen de flavonoïden als antioxidanten die de schade door vrije radicalen verminderen.
De meeste onderzoeken die de voordelen van ginkgo biloba aantonen, hebben betrekking op een verbeterde cognitie bij personen die al een belangrijke neurocognitieve stoornis of dementie hebben. De gegevens over een voordeel bij cognitief intacte personen zijn echter gemengd. De meest rigoureuze studie van Mix en Crews2 onderzocht het effect van een dosis van 180 mg ginkgo biloba bij personen die in de gemeenschap wonen en geen neurocognitieve stoornissen hebben. Volledige neuropsychologische testen toonden enkele kleine verbeteringen in het geheugen, maar intergroep verschillen beperkten de resultaten. De dosering was lager dan gewoonlijk wordt aanbevolen, die over het algemeen ongeveer 120 mg tot 240 mg is, 2 of 3 maal daags. Een andere gerandomiseerde klinische studie (RCT), die een dosis van 240 mg ginkgo biloba gebruikte, toonde enkele kleine effecten in onmiddellijke en uitgestelde herinnering.3 Samenvattend, er is geen overtuigend bewijs om het gebruik van ginkgo biloba te ondersteunen om het geheugen functioneren te verbeteren bij personen die cognitief intact zijn.
Kan ginkgo biloba belangrijke neurocognitieve stoornissen voorkomen? Vier goed opgezette studies laten verschillende resultaten zien. De Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) studie onderzocht meer dan 3000 personen ouder dan 75 jaar met ofwel normale cognitie of milde cognitieve stoornissen.4 De studie toonde geen beschermend effect van ginkgo biloba in het voorkomen van dementie.
Een andere studie keek naar de preventie van AD bij volwassenen tussen 72 en 96 jaar met ofwel normale cognitie of milde cognitieve stoornissen.5 De studie gebruikte EGb 761 (een ginkgo biloba extract) in een dosering van 120 mg tweemaal daags in de loop van 6 jaar. Er werd geen risicovermindering gevonden.
In de GuidAge studie werd gekeken naar de preventie van dementie met ginkgo biloba bij meer dan 2000 in de gemeenschap wonende oudere volwassenen over een periode van 5 jaar.6 Net als de GEM-studie liet de GuidAge studie geen voordeel zien van ginkgo biloba in het voorkomen van dementie over een periode van 4 jaar; na 5 jaar begon het echter wel een verbetering te vertonen. Een beperking van de GuidAge studie is de bijzonder lage incidentie van dementie in de deelnemerspopulatie (1,2/100 tot 1,4/100), waardoor het moeilijker is om statistische significantie aan te tonen. De grote, 20 jaar durende PAQUID studie toonde aan dat ginkgo biloba dementie voorkwam. Belangrijke kenmerken zoals dosering en duur van de ginkgo-behandeling werden echter niet gedocumenteerd.7
Deze studies omvatten zowel epidemiologische studies als RCT’s, wat het moeilijk maakt de bevindingen te vergelijken. Epidemiologische studies controleren niet voor verstorende variabelen, zoals comorbide risicofactoren die kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van dementie. Bovendien is er onvoldoende bewijs om het gebruik van ginkgo biloba voor de preventie van dementie te ondersteunen. Studies die zich richten op de dosering en duur van de toediening van ginkgo biloba zijn nodig om de mogelijke verstorende effecten te verwijderen.
Enig bewijs ondersteunt het gebruik van ginkgo biloba bij mensen die al getroffen zijn door een belangrijke neurocognitieve stoornis. Gezien het feit dat meer traditionele middelen over het algemeen geen superioriteit laten zien, is ginkgo biloba een redelijke optie voor dergelijke patiënten. De gegevens over ginkgo biloba voor het verbeteren van de cognitie bij patiënten met dementie zijn uitgebreider dan de gegevens over het voorkomen van cognitieve stoornissen. Birks en Grimley Evans8 evalueerden 36 trials naar de effecten van ginkgo biloba op cognitie bij personen met cognitieve stoornissen en stelden vast dat de resultaten inconsistent waren, hoewel zij opmerkten dat ginkgo biloba redelijk veilig is.
Een kleinere maar meer recente meta-analyse toonde een potentieel voordeel aan van ginkgo biloba op cognitie bij personen die al cognitieve stoornissen hadden.9 Het berekende standaard gemiddelde verschil tussen ginkgo biloba en placebo was -0,89 (95% betrouwbaarheidsinterval, -1,82 tot 0,04), en er was een statistisch significant maar niet noodzakelijk klinisch significant voordeel op Alzheimer Disease Assessment Scale-cognitive (ADAS-cog) scores van 2,65. Significante verbetering in cognitief functioneren bij poliklinische patiënten met milde tot matige AD of vasculaire dementie trad op met 240 mg EGb 761.10 Daarnaast heeft ginkgo biloba een antidepressieve werking bij patiënten met dementie.11 Andere studies hebben aangetoond dat ginkgo biloba niet inferieur was aan donepezil en mogelijk extra voordeel oplevert wanneer beide worden gegeven aan personen met AD.12,13
Ginkgo biloba moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, omdat het bloedingen kan versterken. Studies naar het effect op de bloedingsfunctie hebben echter aangetoond dat ginkgo biloba alleen en in combinatie met antiplateletmedicijnen veilig is.14,15 Tot de personen die het meest waarschijnlijk baat hebben bij ginkgo biloba behoren degenen die al dementie hebben.
Omega-3-vetzuren
Barnes en collega’s16 hebben omega-3-vetzuren geïdentificeerd als een van de meest voorkomende complementaire en alternatieve geneesmiddelen. Voedingsbronnen van omega-3-vetzuren zijn voornamelijk vis, noten, algen en krill. De 2 belangrijkste vormen van omega-3-vetzuren zijn eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA). DHA’s zijn belangrijk in de neuronale ontwikkeling; een tekort aan DHA verhoogt het risico op ontwikkelingsachterstand.17,18 Naast neurologische effecten kunnen omega-3 vetzuren een neuroprotectieve rol spelen door antioxidante, ontstekingsremmende en antiamyloïde effecten.19
In een studie van Fotuhi en collega’s,19 verminderde de consumptie van vis de ontwikkeling van AD. Bij APOE-4 niet-dragers verminderde het eten van vis 2 tot 3 keer per week de ontwikkeling van dementie met 50% gedurende 4 jaar.20 In een prospectieve follow-up studie werden 899 personen zonder dementie gedurende 9 jaar bestudeerd. Er was een vermindering van 47% in de ontwikkeling van AD bij deelnemers met hoge plasmaniveaus van DHA.21
Supplementatie met omega-3 vetzuren is minder veelbelovend gebleken dan de consumptie van vis. Een meta-analyse toonde aan dat suppletie met omega-3 vetzuren helpt bij milde cognitieve stoornissen, maar niet bij dementie of preventie van dementie.22 Zowel de aandacht als de verwerkingssnelheid verbeterden met suppletie.
Het APOE-4 allel is een genetische aanleg voor de ontwikkeling van AD. Personen met deze genetische gevoeligheid voor AD lijken niet op dezelfde manier te profiteren van omega-3 vetzuursupplementatie als personen zonder het APOE-4 allel. Oudere volwassenen die AD proberen te voorkomen zouden voordeel kunnen hebben van een dieet rijk aan omega-3 vetzuren, inclusief vis; terwijl oudere volwassenen die al een milde cognitieve stoornis hebben voordeel zouden kunnen hebben van omega-3 vetzuursupplementen om de aandacht en het geheugen te verbeteren.
Omega-3 vetzuursupplementen, voornamelijk EPA, hebben ook een antidepressief effect.23 Het is dus mogelijk dat suppletie voor het doel van cognitieve stoornis onvoorziene voordelen voor de stemming zou kunnen hebben. Evenzo zou het verwarrende effect van omega-3 vetzuren een verbeterde cognitie kunnen zijn met de verbetering van depressie, aangezien depressie bij geriatrische patiënten vaak een negatieve invloed heeft op de cognitie.
Ginseng
Ginseng kan cognitieve bevorderende effecten hebben. In een studie waarin Koreaanse rode ginseng werd vergeleken met placebo, werd een significante verbetering gezien in ADAS-cog scores bij deelnemers die 9 g ginseng kregen.24 In een andere studie werd 150 mg Panax ginseng gebruikt, evenals andere cognitief verbeterende middelen, waaronder 120 mg ginkgo biloba en koninginnengelei.25 Er werd een statistisch significante verbetering van de cognitieve functie waargenomen, gemeten met ongeveer 2 punten op de Mini-Mental State Examination (MMSE); een dergelijke verbetering wordt echter niet altijd als klinisch significant beschouwd.
Huperzine
Huperzine A is een bioactief bestanddeel van Huperzia serrata, waarvan is gesuggereerd dat het cognitieve effecten heeft. Huperzine heeft verschillende werkingsmechanismen die vergelijkbaar zijn met die van traditionele cognitieve stimulerende medicijnen, zoals acetyl cholinesterase remmers, en de antagonistische effecten op de NMDA-receptor. De gebruikelijke dosering varieert van 200 tot 400 µg.
Een RCT toonde een verbetering aan van de activiteiten van het dagelijks leven met 100 µg huperzine tweemaal daags.26 Een grotere Amerikaanse studie toonde echter minder significante effecten aan. In deze studie werden 200 µg en 400 µg huperzine tweemaal daags vergeleken. Een bescheiden effect op de cognitie werd waargenomen met 400 µg huperzine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.27 De meest voorkomende bijwerking van huperzine is misselijkheid. Voor mensen met dementie die traditionele cognitieverhogende medicijnen niet kunnen verdragen of zich niet kunnen veroorloven, kan huperzine een effectief alternatief zijn.
Vitaminen B12 en B9
Deficiënties in cyanocobalamine (vitamine B12) en foliumzuur (vitamine B9) kunnen cognitieve stoornissen veroorzaken. Daarom is het gebruikelijk om het niveau van deze vitaminen te bepalen bij iedereen die zich presenteert met cognitieve stoornissen.28 Lage niveaus van vitamine B12, zoals blijkt uit verhogingen van methylmalonaat en homocysteïne, zijn gerelateerd aan tekortkomingen in het geheugen en afnames in waarnemingsnelheid en hersenvolume.29
De gegevens ondersteunen geen cognitief verhogend effect bij personen met normale vitamine B-spiegels.30 De doses van de vitaminesupplementen in het onderzoek waren 5 mg foliumzuur, 25 mg vitamine B6, en 1 mg vitamine B12; de duur van de behandeling was 18 maanden. Een andere studie die personen ouder dan 60 jaar met AD of vasculaire dementie en normale vitamine B-spiegels includeerde, toonde ook geen therapeutisch effect aan met vitamine B-suppletie.31
Vitamines B12 en B9 kunnen een cognitief verhogend effect hebben bij personen met een normale cognitie. Therapeutische voordelen op onmiddellijk en vertraagd herinneren werden waargenomen met vitamine B-supplementatie bij volwassenen tussen 60 en 74 jaar.32 Hoewel er onvoldoende bewijs is om het voordeel van vitamine B-supplementatie op cognitie aan te tonen bij personen met dementie en normale vitamine B-spiegels, suggereren de gegevens enig voordeel bij cognitief intacte personen. Bijwerkingen zijn onder meer inductie van manie en een branderig gevoel.
Vitamine D
Vitamine D stimuleert macrofaag-geïnduceerde fagocytose van bèta-amyloïd eiwit.33 In een bevolkingsonderzoek met 171 personen werd een verhoogde incidentie van dementie door alle oorzaken gezien bij degenen met een vitamine D tekort vergeleken met degenen met normale niveaus.34
Naast cognitie lijkt vitamine D een therapeutisch venster te hebben waarnaar gestreefd kan worden bij het optimaliseren van behandeling. Optimale niveaus van vitamine D (25-hydroxyvitamine D) zijn hoger dan 25 nmol/L en lager dan 50 nmol/L. Michaelsson en collega’s35 rapporteerden een verhoogde mortaliteit gerelateerd aan lage vitamine D-spiegels (< 46 nmol/L) en hoge vitamine D-spiegels (> 98 nmol/L). Een RCT met oudere vrouwen die normale vitamine D-spiegels hadden, toonde een verhoogd risico op vallen en fracturen aan wanneer de deelnemers een grote bolus vitamine D kregen.36 Hoge vitamine D-spiegels (> 56 mmol/L) verhogen ook het sterfterisico.37
Kokosolie/caprylideen
Kokosolie is een middellange-keten vetzuur dat gemakkelijker verteerbaar is dan verzadigde vetzuren die als lange-keten vetzuren worden aangemerkt.38 Er is beperkt bewijs om het gebruik van kokosolie voor AD te ondersteunen. Het meeste bewijs komt uit de Newport Story, die bestaat uit robuuste effecten in een casestudy van een man met AD.39
Van kokosolie wordt verondersteld dat het talrijke gunstige effecten heeft, die indirect het risico op AD zouden kunnen verminderen. Verschillende mechanismen kunnen hierbij betrokken zijn, waaronder de antioxiderende werking; bovendien vermindert kokosolie de ophoping van bèta-amyloïde en verlaagt het de insulineresistentie en het lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid.38
Er is meer bewijs ter ondersteuning van caprylideen (Axona), een derivaat van kokosolie dat bestaat uit middellange-keten vetzuren. De theorie achter caprylideen is gebaseerd op het hypometabolisme van glucose in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer. Caprylideen creëert een toestand van ketose die een alternatieve energiebron voor de neuronen oplevert.40 Patiënten met milde tot matige AD die caprylideen kregen, vertoonden een gemiddelde verbetering in ADAS-cog scores van 1,533 punten na 45 dagen. Het is belangrijk op te merken dat deze verbetering alleen werd waargenomen bij degenen die geen drager waren van het APOE-4 allel en dat veel van de personen naast caprylideen ook cognitieve verbeterende medicatie gebruikten (acetylcholinesterase remmers of memantine).
Kokosolie en het daarvan afgeleide caprylideen hebben beperkte bijwerkingen. De meest voorkomende zijn gastro-intestinale effecten, zoals diarree, winderigheid en dyspepsie.
Resveratrol en curcumine
Hoewel er onvoldoende bewijs is om resveratrol of curcumine aan te bevelen bij het voorkomen of behandelen van cognitieve stoornissen, zijn de 2 supplementen veelbelovend bij het verbeteren van de cognitie. Een fase 2 RCT met resveratrol toonde geen significante veranderingen aan in cognitie zoals gemeten door MMSE of ADAS, maar het toonde wel een toename aan in de cerebrospinale vloeistof niveaus van amyloïde beta, een biomarker van AD.41
Er zijn ook enkele positieve resultaten met curcumine. Een studie door Baum en collega’s42 toonde een goede verdraagbaarheid aan, maar detecteerde geen cognitief verbeterend effect. Bij cognitief intacte personen verlaagde curcumine zowel de triglycerideniveaus als de plasma beta-amyloïde niveaus.43
Conclusie
Er zijn meerdere middelen op de markt voor cognitieve stoornissen; voor slechts enkele is er echter overtuigend bewijs om hun gebruik in kwetsbare populaties aan te bevelen. Er zijn meer gegevens nodig om deze potentiële behandelingen voor cognitieve stoornissen beter te begrijpen. Idealiter zouden grotere, beter opgezette studies met meervoudige dosering ons begrip ten goede komen, evenals studies die helpen het specifieke werkingsmechanisme van de verschillende complementaire en alternatieve geneesmiddelen te identificeren.
Disclosures:
Dr. Varteresian is MH Psychiatrist, Los Angeles County Department of Mental Health, en assistent klinisch hoogleraar (vrijwilliger) aan de Universiteit van Californië, Irvine. Dr. Lavretsky is hoogleraar psychiatrie aan de Universiteit van Californië, Los Angeles (UCLA) en directeur van het Late-Life Mood, Stress, and Wellness Research Program aan het Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, Geffen School of Medicine aan de UCLA. Dr. Varteresian meldt geen belangenconflicten met betrekking tot het onderwerp van dit artikel; Dr. Lavretsky meldt dat zij een subsidie ontvangt van het Forest Research Institute/Actavis en het NICCIN en NIMH.
1. Nash KM, Shah ZA. Current perspectives on the beneficial role of ginkgo biloba in neurological and cerebrovascular disorders. Integr Med Insights. 2015;10:1-9.
2. Mix JA, Crews WD. Een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek naar Ginkgo biloba extract EGb 761 in een steekproef van cognitief intacte oudere volwassenen: neuropsychologische bevindingen. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2002;17:267-277.
3. Kaschel R. Specifieke geheugeneffecten van ginkgo biloba extract EGb 761 in gezonde vrijwilligers van middelbare leeftijd. Fytomedicine. 2011;18:1202-1207.
4. DeKosky ST, Williamson JD, Fitzpatrick AL, et al. Ginkgo biloba voor preventie van dementie: een gerandomiseerde gecontroleerde trial. JAMA. 2008;300:2253-2262.
5. Snitz BE, O’Meara ES, Carlsson MC, et al. Ginkgo biloba voor de preventie van cognitieve achteruitgang bij oudere volwassenen: een gerandomiseerde trial. JAMA. 2009;302:2663-2670.
6. Vellas B, Coley N, Ousset PJ, et al. Long-term use of standardised ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer’s disease (GuidAge): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2012;11:851-859.
7. Amieva H, Meillon C, Helmer C, et al. Ginkgo biloba extract en cognitieve achteruitgang op lange termijn: een 20 jaar follow-up bevolkingsonderzoek. PLos ONE. 2013;8:e52755.
8. Birks J, Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2009;1:CD003120.
9. Wang BS, Wang H, Song YY, et al. Effectiviteit van gestandaardiseerd ginkgo biloba extract op cognitieve symptomen van dementie met een zes maanden durende behandeling: een bivariate random effect meta-analyse. Farmacopsychiatrie. 2009;43:86-91.
10. Ihl R, Tribanek M, Bachinskaya N. Efficacy and tolerability of a once daily formulation of ginkgo biloba extract EGb 761 in Alzheimer’s disease and vascular dementia: results from a randomised controlled trial. Farmacopsychiatrie. 2012;45:41-46.
11. Scripnikov A, Khomenko A, Napryeyenko O. Effecten van Ginkgo biloba extract EGb 761 op neuropsychiatrische symptomen van dementie: bevindingen van een gerandomiseerde gecontroleerde trial. Wien Med Wochenschr. 2007;157:295-300.
12. Mazza M, Capuano A, Bria P, Mazza S. Ginkgo biloba en donepezil: een vergelijking bij de behandeling van Alzheimer dementie in een gerandomiseerd placebogecontroleerd dubbelblind onderzoek. Eur J Neurol. 2006;13:981-985.
13. Yancheva S, Ihl R, Nikolova G, et al. Ginkgo biloba extract EGb 761®, donepezil of beide gecombineerd in de behandeling van de ziekte van Alzheimer met neuropsychiatrische kenmerken: een gerandomiseerd, dubbelblind, verkennend onderzoek. Aging Ment Health. 2009;13:183-190.
14. Kohler S, Funk P, Kieser M. Influence of 7-day treatment with ginkgo biloba special extract EGb 761 on bleeding time and coagulation: a randomized, placebo-controlled, double-blind study in healthy volunteers. Blood Coagul Fibrinolysis. 2004;15:303-309.
15. Gardner CD, Zender JL, Rigby AJ, et al. Effect van ginkgo biloba (EGb 761) en aspirine op bloedplaatjesaggregatie en analyse van de bloedplaatjesfunctie bij oudere volwassenen met een risico op hart- en vaatziekten: een gerandomiseerde klinische studie. Blood Coagul Fibrinolysis. 2007;18:787-793.
16. Barnes PM, Bloom B, Nahin RL. Complementary and alternative medicine use among adults and children: Verenigde Staten, 2007. Natl Health Stat Report. 2008;12:1-23.
17. Bertrand PC, O’Kusky JR, Innis SM. Maternal dietary (n-3) fatty acid deficiency alter neurogenesis in the embryonic rat brain. J Nutr. 2006; 136:1570-1575.
18. Birch E, Garfield, Hoffman DR, et al. A randomized controlled trial of early dietary supply of long-chain polyunsaturated fatty acids and mental development in term infants. Dev Med Child Neurol. 2000;42:174-181.
19. Fotuhi M, Mohassel P, Yaffe K. Fish consumption, long-chain omega-3 fatty acids and risk of cognitive decline or Alzheimer disease: a complex association. Nat Clin Pract Neurol. 2009;5:140-152.
20. Barberger-Gateau P, Raffaitin C, Letenneur L, et al. Dietary patterns and risk of dementia: the Three-City cohort study. Neurology. 2007;69:1921-1930.
21. Schaefer EJ, Bongard V, Beiser AS, et al. Plasma phosphatidylcholine docosahexaenoic acid content and risk of dementia and Alzheimer disease: the Framingham Heart Study. Arch Neurol. 2006; 63:1545-1550.
22. Mazereeuw G, Lanctot KL, Chau SA, et al. Effects of omega-3 fatty acids on cognitive performance: a meta-analysis. Neurobiol Aging. 2012;33:1482.
23. Sublette ME, Ellis SP, Geant AL, Mann JJ. Meta-analysis of the effects of eicosapentaenoic acid (EPA) in clinical trials in depression. J Clin Psychiatry. 2011;72:1577-1584.
24. Heo JH, Lee ST, Chu K, et al. An open-label trial of Korean red ginseng as an adjuvant treatment for cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease. Eur J Neurol. 2008;15:865-868.
25. Yakoot M, Salem A, Helmy S. Ginkgo, ginseng, en koninginnegelei combinatie verbetert het geheugen bij patiënten met milde cognitieve stoornissen. http://cms.herbalgram.org/herbclip/493/101354-493.html?ts=1466195447&signature=52f510b2aad13e3feaa488f027701933. Accessed June 16, 2016.
26. Zhi-Qiang X, Xiao-Min L, Juan W, et al. Behandeling met huperzine A verbetert cognitie bij vasculaire dementiepatiënten. Cell Biochem Biophys. 2012;62:55-58.
27. Rafii MS, Walsh S, Little JT, et al. A phase II trial of huperzine A in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology. 2011;76:1389-1394.
28. Seeley WW, Miller BL. Dementie. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. New York: McGraw Hill; 2012.
29. Tangney CC, Aggarwal NT, Li H, et al. Vitamine B12, cognitie, en hersen MRI metingen. Neurology. 2011;77:1276-1282.
30. Aisen P, Schneider L, Sano M, et al. High dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease. JAMA. 2008;300:1774-1783.
31. Kwok T, Lee J, Law CB, et al. A randomized placebo controlled trial of homocysteine lowering to reduce cognitive decline in older demented people. Clin Nutr. 2011;30:297-302.
32. Walker J, Batterham PJ, Mackinnon AJ, et al. Oral folic acid and vitamin B-12 supplementation to prevent cognitive decline in community-dwelling older adults with depressive symptoms-the Beyond Aging Project: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2012;95:194-203.
33. Masoumi A, Goldenson B, Ghirmai S, et al. 1 alpha, 25-dihydroxyvitamine D3 interacteert met curcuminoïden om amyloid-beta klaring door macrofagen van Alzheimerpatiënten te stimuleren. J Alzheimers Dis. 2009;17:703-717.
34. Littlejohns TJ, Kos K, Henley WE, et al. Vitamine D en dementie. JPAD. 2014. http://www.jpreventionalzheimer.com/1232-vitamin-d-and-dementia.html. Accessed June 17, 2016.
35. Michaelsson K, Baron JA, Snellman G, et al. Plasma vitamine D and mortality in older men: a community-based prospective cohort study. Am J Clin Nutr. 2010;92:841-848.
36. Saunders KM, Stuart AL, Williamson EJ, et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women. JAMA. 2010;303:1815-1822.
37. Durup D, Jorgensen HL, Christensen J, et al. A reverse J-shaped association of all-cause mortality with serum 25-hydroxyvitamin D in general practice, the CopD study. J Clin Endocrin Metab. 2012; 978:2644-2652.
38. Fernando WM, Martins IJ, Goozee KG, et al. The role of dietary coconut for the prevention and treatment of Alzheimer’s disease: potential mechanisms of action. Br J Nutr. 2015;114:1-14.
39. Doty L. Kokosolie voor de ziekte van Alzheimer? Clin Pract. 2012;1:12-17.
40. Henderson ST, Vogel JL, Barr LJ, et al. Studie van het ketogeen middel AC-1202 bij milde tot matige ziekte van Alzheimer: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter trial. Nutr Metab (Lond). 2009;6:1619-1644.
41. Turner RS, Thomas RG, Craft S, et al. A randomized, double-blind placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease. Neurology. 2015;85:1383-1391.
42. Baum L, Lam CW, Cheung SK, et al. Zes maanden durende gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, pilot klinische trial van curcumine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. J Clin Psychopharmacol. 2008;28:110-113.
43. DiSilvestro RA, Joseph E, Zhao S, Bomser J. Diverse effecten van een lage dosis supplement van gelipideerde curcumine bij gezonde mensen van middelbare leeftijd. Nutr J. 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3518252/. Geraadpleegd op 27 juni 2016.