Insuline
De ontdekking van insuline in 1922 betekende een belangrijke doorbraak in de geneeskunde en de therapie bij diabetespatiënten. Lang voor de ontdekking van insuline werd verondersteld dat de alvleesklier een stof afscheidde die de koolhydraatstofwisseling regelde (5). Jarenlang waren pogingen om pancreasextracten te bereiden om de bloedglucose te verlagen niet succesvol vanwege onzuiverheden en toxiciteit (6). Frederick Banting, een orthopedisch chirurg, kwam op het idee om extracten van pancreaseilandjes te isoleren door de pancreaskanalen van honden af te binden en hen in leven te houden tot de acini degenereerden, waardoor de eilandjes overbleven voor isolatie. Hij benaderde John Macleod, professor in de fysiologie en afdelingshoofd aan de Universiteit van Toronto, voor laboratoriumruimte. Macleod gaf hem laboratoriumruimte, tien honden voor zijn experimenten, een student-onderzoeksassistent (Charles Best), en zorgde voor toezicht en begeleiding. De experimenten begonnen op 17 mei 1921 en in september toonden zij aan dat de gedepancreatiseerde hond diabetes ontwikkelde en dat intraveneuze injectie met hun pancreasextract, dat zij isletin noemden, de bloedglucose verlaagde. Eind 1921 sloot de biochemicus J.B. Collip zich bij de groep aan en hielp bij het zuiveren van de isletine voor menselijk gebruik. De eerste injectie van het pancreasextract bij een 14-jarige jongen door Banting en Best op 11 januari 1922 veroorzaakte een steriel abces, had geen effect op de ketose, en resulteerde in een milde verlaging van de bloedglucose. Latere injecties van het gezuiverde extract door Collip hadden veelbelovende resultaten in datzelfde jaar. Bloedglucose en glucosurie daalden, en ketonurie verdween. Rosenfeld meldde bemoedigende resultaten bij nog eens zes patiënten (6). Enkele maanden later, in 1923, kregen Banting, Best en Macleod de Nobelprijs.
Eli Lilly begon met de productie van insuline uit dierlijke pancreas, maar voldeed niet aan de vraag, en de werkzaamheid varieerde tot 25% per partij (6). De ontwikkeling van een iso-elektrische neerslagmethode leidde tot een zuiverder en krachtiger dierlijke insuline, waarbij de variatie tussen partijen afnam tot 10% (6).
In 1923 ontmoette August Krogh, van de Universiteit van Kopenhagen, Banting en Macleod om meer te weten te komen over insuline omdat zijn vrouw diabetes mellitus had. Hij kreeg toestemming van de Universiteit van Toronto om insuline naar Scandinavië te brengen. Een non-profit organisatie, Nordisk Insulin Laboratory, begon met de productie van insuline (6).
Omdat het insulinepreparaat meerdere injecties per dag vereiste, werkten onderzoekers aan manieren om de werkingsduur te verlengen. In de jaren 1930, verlengde H.C. Hagedorn, een chemicus in Denemarken, de werking van insuline door toevoeging van protamine (5). In Toronto verlengden Scott en Fisher de werking van insuline verder door zink toe te voegen (5). Deze ontdekkingen leidden tot de introductie van langer werkende dierlijke insulines op de markt. Protamine-zink-insuline hield 24-36 uur aan. Isofaan-neutrale protamine Hagedorn hield het 24 uur vol en kon worden gemengd met gewone insuline. De farmacokinetiek en de effecten van amorfe lente-insuline (semilente, lente, en ultralente) waren afhankelijk van het zinkgehalte. In 1978 werd de eerste recombinant-DNA menselijke insuline bereid door David Goeddel en zijn collega’s (van Genentech) door de A- en B-ketens van insuline, uitgedrukt in Escherichia coli, te gebruiken en te combineren. Daarna ondertekenden Genentech en Lilly een overeenkomst om rDNA-insuline op de markt te brengen. In 1982 werden de eerste insuline die gebruik maakte van rDNA-technologie, Humulin® R (snelwerkend) en N (NPH, intermediair werkend), op de markt gebracht.
Toen diabetespatiënten langer gingen leven, kwamen chronische complicaties van diabetes veelvuldig voor. In 1993 toonde de Diabetes Control and Complications Trial voor het eerst zonder enige twijfel het lineaire verband aan tussen de mate van glykemische controle en complicaties (8). Om de incidentie van hypoglykemie, de belangrijkste beperkende factor voor intensieve glykemiecontrole, te verminderen, werd gezocht naar fysiologische insulines die de basale en prandiale insulinesecretie nabootsen. Wijziging van de plaats van aminozuren in de insuline veranderde de farmacokinetiek en leidde tot een snellere absorptie, een vroegere piek van de werking en een kortere werkingsduur (9). Lispro was het eerste kortwerkende insuline-analoog dat in 1996 werd goedgekeurd (10), gevolgd door aspart in 2000 (11) en glulisine in 2004 (12). Momenteel zijn er twee basale insuline-analogen op de markt, glargine, goedgekeurd in 2000 (13) en detemir, goedgekeurd in 2005 (14). Glargine heeft glycine in plaats van asparagine op positie A21, twee extra argininemoleculen op positie B30 en een pH van 4,0. Het vormt microprecipitaten op de injectieplaats, wat resulteert in een langdurige absorptie met weinig piekactiviteit (9, 15). Insuline detemir heeft een 14-koolstof vetzuurketen verbonden aan lysine op positie B29, waardoor de absorptie wordt vertraagd (16).
Om een alternatieve toedieningsmethode voor insuline te hebben, werd exubera, de eerste geïnhaleerde insuline, ontwikkeld door Sanofi-Aventis en Pfizer en in 2006 door Pzifer op de markt gebracht (17). Het inhalatieapparaat was onhandig in het gebruik. Het voegde geen fysiologisch voordeel toe ten opzichte van snelwerkende kortwerkende insuline-analogen (18). Het werd na twee jaar uit de handel genomen omdat het niet werd geaccepteerd door patiënten en zorgverleners (17, 19).