Dexmedetomidine lijkt zich sinds de goedkeuring in 1999 een plaats te veroveren op de intensive care (ICU) als een veiliger sedatiemiddel, dat zijn voorgangers zoals propofol, benzodiazepinen enz. behendig vervangt. Het combineert de eigenschap van zowel sedatie als analgesie, zonder afbreuk te doen aan de ademhaling en de samenwerking. Het enige probleem lijkt het hemodynamische effect te zijn, dat ook statistisch onbeduidend is gebleken. Toch kan het klinisch belang ervan niet over het hoofd worden gezien.
Een duik in de oceaan van het internet zou de lezers inlichten over het enorme aantal onderzoekspublicaties waarin bijna alles ten gunste van het gebruik van Dexmedetomidine wordt gesteld. Deze onderzoekspublicaties hebben zowel korte- als langetermijninfusie van Dexmedetomidine geanalyseerd, hetzij als hoofdmiddel, hetzij in vergelijking met andere sedativa. In het in dit nummer gepubliceerde artikel “Evaluation of Long-term Infusion of Dexmedetomidine in Critically ill Patients: A Retrospective Analysis”, hebben de auteurs de effecten tussen lange- en kortetermijninfusie van Dexmedetomidine in de ICU vergeleken, wat natuurlijk een nieuw perspectief is. De studieopzet is weliswaar retrospectief, maar ondanks bepaalde beperkingen werpt ze toch opnieuw enig licht op het veiligheidsprofiel van langdurige infusie van Dexmedetomidine. De resultaten van hun analyse laten een zekere veiligheid zien op het gebied van cardiovasculaire voorvallen bij vergelijking tussen korte- en langetermijninfusies. Bovendien waren de patiënten bij de langetermijninfusie vergelijkbaar met de patiënten bij de kortetermijninfusie wat betreft de duur van de beademing, de duur van het verblijf op de IC en het sterftecijfer. De resultaten van de studie overtuigen ons om de veiligheid van Dexmedetomidine te aanvaarden wanneer het voor langere periodes wordt toegediend. Ondersteunend bewijs kan worden verkregen door de uitgebreide studies van Shehabi e.a., Riker e.a., Guinter e.a., Takayuki, Lirola e.a., en verscheidene andere auteurs.
Siobal e.a. publiceerden in 2006 een pilotstudie waarbij dexmedetomidine werd gebruikt om extubatie bij IC-patiënten te vergemakkelijken. Zij concludeerden dat Dexmedetomidine adequate sedatie lijkt te handhaven zonder hemodynamische instabiliteit of ademhalingsdepressie, en dus extubatie kan vergemakkelijken bij geagiteerde patiënten die moeilijk te weenen zijn.
In hetzelfde jaar gebruikten Enomoto et al. gedurende meer dan 2 maanden Dexmedetomidine bij een 9 maanden oude zuigeling met levercirrose, die een levertransplantatie onderging. De ademhalingstoestand verbeterde toen Dexmedetomidine werd toegevoegd aan midazolam en fentanyl. Hij werd vervolgens 10 weken later met succes geëxtubeerd. Zij vonden geen ernstige bijwerkingen of verstoring van de leverfunctie wanneer Dexmedetomidine werd gebruikt als een verlengde infusie tot 1,4 mcg/kg/h. Wolf et al., in 2001, hadden Dexmedetomidine gebruikt bij 6 patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Er werden tweecompartimentale farmacokinetische modellen toegepast op de concentratie-tijdgegevens van het geneesmiddel. Zij bepaalden ook de hemodynamische, respiratoire en sedatieve effecten en constateerden geen verschil tussen de nieraandoening- en controlegroepen in beide verdelingsvolumes bij steady state. Dexmedetomidine resulteerde echter in een langduriger sedatie bij personen met nieraandoeningen. Bij de meeste vrijwilligers trad een lichte verlaging van de bloeddruk op, die echter klinisch onbeduidend was. Uit de eerdere studies van Enomoto e.a. en Wolf e.a. blijkt duidelijk dat zelfs bij een gecompromitteerde lever- of nierstatus het onwaarschijnlijk is dat langdurige infusies van Dexmedetomidine de homeostase verstoren. Er lijken geen aanwijzingen te zijn voor een significante accumulatie van metabole producten die het langdurig gebruik van Dexmedetomidine zou beperken. In de meest recente studie van Lirola e.a. werd een metaboliet, H3 genaamd, gekwantificeerd, maar deze leek vrijwel geen relevante farmacologische activiteit te hebben.
In een case report, Alan S Multz, werd Dexmedetomidine gebruikt als een langdurig infuus voor de behandeling van door sedatie veroorzaakte ontwenning bij een meervoudig middelenmisbruiker met ARDS, die vervolgens met succes werd ontwend. In een ander geval had Jamil Darrouj Dexmedetomidine gebruikt bij de behandeling van alcoholontwenning. Dergelijke anekdotes pleiten voor het gebruik van Dexmedetomidine bij volwassenen voor langdurige infusie op de ICU. Reiter e.a., in 2007 deden een retrospectief onderzoek van 29 patiënten tot 18 jaar, die langer dan 24 uur een Dexmedetomidine infuus hadden gekregen (range 32 – 378 uur). Zij concludeerden dat verlengde infusies geassocieerd waren met een vermindering van gelijktijdige analgesie- en sedatiemedicatie, met een statistisch significante verlaging van de hartfrequentie. Guinter et al., in 2010, voerden een literatuurstudie uit om het klinische bewijs te beoordelen met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van Dexmedetomidine langer dan 24 u. In totaal werden 11 studies geïdentificeerd. Van deze onderzoeken hadden er 6 betrekking op volwassen patiënten en 5 op pediatrische patiënten. Van de 6 onderzoeken bij volwassenen toonden 3 vergelijkende onderzoeken een vergelijkbare werkzaamheid aan met benzodiazepinen (d.w.z. midazolam en lorazepam) of propofol, met een vermindering van de incidentie van delier en coma geassocieerd met Dexmedetomidine. In niet-vergelijkende studies was Dexmedetomidine doeltreffend in het bereiken van sedatiedoelen met slechts milde bijwerkingen. In de 5 geëvalueerde pediatrische trials kon de werkzaamheid om een beoogde sedatieschaalscore te bereiken weliswaar niet worden beoordeeld, maar toch is de veiligheid van Dexmedetomidine aangetoond gedurende een langere gebruiksduur. In alle geëvalueerde onderzoeken werd Dexmedetomidine geassocieerd met bradycardie. Er waren echter geen meldingen van onttrekkingsverschijnselen, waaronder rebound tachycardie en hypertensie, bij het staken van de Dexmedetomidine infusie.
Takayuki Kunisawa, in zijn review van verlengde infusie van dexmedetomidine in verschillende doses (0,1-2.5 μg/kg/h) en looptijden tot 30 dagen, de literatuur over langdurig gebruik van dexmedetomidine besproken en meer ondersteunend bewijs toegevoegd voor de werkzaamheid en veiligheid van dexmedetomidine wanneer het langer dan 24 uur wordt gebruikt. Hij concludeerde dat het grootste voordeel van dexmedetomidine een vermindering is van de incidentie van delirium en coma tijdens langdurige sedatie op de intensive care afdeling. Secundaire analyses toonden een vermindering van de incidentie van infecties aan, als gevolg van een korter verblijf, alsook lagere ICU-kosten wanneer verlengde infusies werden gebruikt. Joseph D Tobias analyseerde verschillende onderzoeken naar de langdurige toediening van dexmedetomidine bij pediatrische patiënten. Problemen zoals tachyfylaxie, ontwenning en rebound na abrupte stopzetting van verlengde infusie zijn aan de orde gesteld. Er zijn zelfs neurologische voorvallen gerapporteerd. Gelukkig lijken dergelijke problemen zich niet voor te doen bij volwassenen. Riker e.a. rapporteerden dat rebound hypertensie en tachycardie niet optraden na abrupte stopzetting van de dexmedetomidine infusie. Onderzoeken van Ruokonen e.a., Venn e.a. en Shehabi e.a. ondersteunen deze waarnemingen met meer bewijs.
Lirola e.a. hebben in 2011 een gedetailleerd onderzoek gedaan naar de farmacokinetiek van langdurige infusie van hoge doses Dexmedetomidine bij ernstig zieke patiënten. Deze studie was ontworpen om de farmacokinetiek van lange Dexmedetomidine infusies te karakteriseren en specifiek om de dosis lineariteit van hoge doses te beoordelen. Dexmedetomidine werd zo lang als nodig gecontinueerd tot een maximum van 14 dagen. Zij kwantificeerden ook voor het eerst bij mensen de concentraties van de voorheen slecht gekarakteriseerde H-3 metaboliet van Dexmedetomidine. Het resultaat van hun studie suggereert dat Dexmedetomidine een lineaire farmacokinetiek vertoont tot een dosis van 2,5 mcg/kg/h. Zij konden geen nieuwe veiligheidsbevindingen vaststellen ondanks het hoge doseringsschema en de verlengde infusies.
Er werden in totaal 24 trials met 2.419 kritisch zieke patiënten uit meer dan 11 landen geïdentificeerd en onderworpen aan een meta-analyse door Jen et al., (2010). Deze meta-analyse toonde aan dat er significante heterogeniteit bestond tussen de studies over Dexmedetomidine. Zij concludeerden dat Dexmedetomidine de duur van het verblijf op de IC verminderde. Het risico op bradycardie was echter hoger wanneer zowel een laaddosis als hoge onderhoudsdoses van dexmedetomidine werden gebruikt.
Uit de bovenstaande besprekingen blijkt duidelijk dat Dexmedetomidine een betere, vlotte en zelfs vroegere ontwenningspraktijk heeft bevorderd. De mogelijkheid om de duur van het verblijf op de IC te verkorten heeft de weg vrijgemaakt om de veelbelovende voordelen, zoals lagere kosten en lagere infectiepercentages dan bij traditionele sedatieve middelen, te benutten. Verschillende prospectieve studies naar verlengde infusie van Dexmedetomidine leveren steeds meer bewijs. Het is duidelijk dat de voordelen opwegen tegen de kleine risico’s bij de behandeling van kritisch zieke patiënten op de ICU. De goedkeuring voor langdurige toediening van Dexmedetomidine neemt toe sinds 2008 (Columbia) tot nu (Japan is het 6de land). Met zijn unieke farmacodynamiek kan Dexmedetomidine DE KEUZE worden voor sedatie op de IC en zou het een onmiskenbare plaats krijgen in de archieven van de intensieve zorgen. Zo’n dag is nog niet zo ver.