Review
Botkanker pijn is een chronische pijn met een gecompliceerde pathogenese. Verschillende studies hebben in de loop der jaren aangetoond dat pijn bij botkanker kan worden veroorzaakt door stoffen die worden geproduceerd door tumorcellen en ontstekingscellen, maar ook door aanhoudende activatie van osteoclasten en zenuwcompressie en -letsel veroorzaakt door tumorgroei en -invasie in aangrenzende weefsels. Het kan ook worden veroorzaakt door lokale druk tentoongesteld als gevolg van toenemende tumorgrootte.
Clinische analyse van botmetabolisme bij patiënten met botmetastasen toonde aan dat tumor-geïnduceerde botvernietiging (osteolyse) nauw samenhangt met het optreden van kankerpijn. De osteoclastische activiteit staat onder invloed van tumor necrose factor alfa (TNF alfa) en andere cytokines die door de kankercellen worden afgescheiden. Vervolgens scheiden de botresorberende osteoclasten protonen en zure enzymen af die het bot oplossen. Deze zure omgeving activeert de nociceptoren waardoor pijn wordt waargenomen. De ernst van de pijn hangt af van het aantal neurochemische veranderingen in de dorsale wortelganglia in het ruggenmerg. Primaire sensorische neuronen die zich in de achterwortelganglia bevinden, kunnen in twee algemene types worden onderverdeeld: A-vezels en C-vezels, waarbij A-β-vezels de niet-noxische prikkels geleiden, terwijl A-δ-vezels en peptidergische C-vezels sensorische neuronen zijn die het bot innerveren met verschillende receptoren om verschillende prikkels te voelen. Deze receptoren zijn transient receptor potential vanilloid 1, koude receptor (koude- en mentholgevoelige receptor), transient receptor potential melastatine 8, mechanically gated ion channel P2X3 receptor, endothelin (ET) receptor, en PG receptor. Deze schadelijke prikkeling kan door deze receptoren worden omgezet in elektrochemische signalen die worden doorgegeven aan het centrale zenuwstelsel (CZS) waar de pijn daadwerkelijk als een sensatie wordt waargenomen. Ook een andere neurotransmitter, ET-1 genaamd, neemt toe tijdens botmetastase.
De door kanker veroorzaakte hyperalgesie gaat gepaard met centrale en perifere sensitisatie. Bij voortdurende perifere stimulatie verandert de gevoeligheid van de ganglia en de bijbehorende neuronen, en daalt de pijndrempel, wat hyperalgesie tot gevolg heeft. Voor centrale sensitisatie, verklaart het mechanisme dat neurochemische veranderingen in het ruggenmerg hypertrofie van astrocyten en verhoogde expressie van dynorfine en c-Fos veroorzaakt, wat de pijndrempel verlaagt. Een andere oorzaak van botpijn bij metastasen is te wijten aan de pathologische factoren die de verzwakking van de botten volgen.
Medische behandeling van metastatische botpijn
Het gaat om verschillende modaliteiten met een aantal specifieke behandelingen volgens het type van de primaire kanker.
Non-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen
Non-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn sinds lang in gebruik voor de behandeling van pijnbestrijding voor alle ziekten. Zij hebben ook een ontstekingsremmend effect, waardoor zij een ideaal geneesmiddel zijn voor de ontsteking die door bepaalde kankertypes wordt veroorzaakt tijdens uitgebreide weefselinvasie en -vernietiging. Een meta-analyse van 25 gerandomiseerde gecontroleerde trials in verband met het gebruik van NSAID’s bij kankerpijn stelde dat, hoewel NSAID’s kankergerelateerde pijn aanzienlijk verminderden ten opzichte van placebo, hun rol bij de behandeling van botpijn ten gevolge van metastase nog steeds wordt onderzocht. Meer recent werd een Cochrane review gedaan naar het gebruik van NSAID’s bij kankerpijn in 42 klinische trials. Ze werden zowel alleen als in combinatie met opioïden getest. Het belangrijkste resultaat was dat er geen bewijs was voor de superieure werkzaamheid of veiligheid van het ene NSAID ten opzichte van het andere . Het basismechanisme van dit geneesmiddel is de remming van de cyclo-oxygenase (COX) enzymen die betrokken zijn bij de productie van prostaglandinen om diverse celfuncties te regelen, waaronder de pijnperceptie. In tumorcellen heeft COX-2 een verhoogde activiteit. Daarom zou vermindering van de activiteit van COX ook de pijnperceptie remmen. Ter ondersteuning van dit idee werd een acute toediening van selectieve COX-2 remmers aan knaagdieren met door kanker veroorzaakte botpijn gedaan en het experiment toonde een verzwakking van het (pijn)gedrag aan, terwijl een chronische behandeling ook de tumorlast en de vernietiging van osteoclasten verminderde en bovendien een aanzienlijke verlichting van de pijn veroorzaakte. Het belangrijkste nadeel is dat de effecten beperkt zijn door de korte werkingsduur en het ontbreken van langdurige effecten.
Opioïden
De op een na meest gebruikte geneesmiddelen zijn opioïden. Het is een van de meest effectieve en meest gebruikte middelen tegen kankerpijn. Opioïden hebben een langdurig pijnstillend effect. Daarom moet meer dan 80% van de kankerpatiënten opioïden gebruiken om de pijn in een bepaald deel van hun leven te verbeteren of onder controle te houden. Het pijnstillende effect van opioïden is grotendeels afhankelijk van de verzadiging van de μ-receptoren en wordt dus beïnvloed door het type en de ernst van de pijn, de voorafgaande blootstelling aan opioïden en de individuele distributie van receptoren. Belangrijke bijwerkingen van opioïden zijn fysiologische afhankelijkheid, tolerantie, verslaving, sedatie, constipatie, misselijkheid, braken, en ademhalingsdepressie die de verdere toepassing beperken. Artsen kunnen het opioïde pijnstillende effect bijsturen door de volgende twee aspecten. Ten eerste, geïndividualiseerde behandeling gebaseerd op farmacogenomische studies van het kankertype maakt het beste analgetische effect mogelijk met minimale bijwerkingen. Ten tweede maken farmacodynamische en farmacokinetische studies van het geneesmiddel het mogelijk de beste werking van opioïden te bereiken met minimale doseringen. Wat de bijwerkingen betreft, worden verschillende geneesmiddelen gebruikt om de bijwerkingen te verminderen, zoals metoclopramide tegen misselijkheid, laxeermiddelen tegen constipatie, en methylfenidaat tegen sedatie. Sensibilisatie voor opioïden is ook een groot probleem dat leidt tot een afname van de werkzaamheid van het geneesmiddel bij langdurig gebruik. Er zijn enkele receptoren die actief deelnemen aan de desensibilisatie. Dit zijn de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren. Langdurige opioïdtherapie kan beide bijdragen tot een schijnbare afname van de pijnstillende werkzaamheid, ongeacht de progressie van de pijn. In sommige gevallen kan de behandeling van toenemende pijn met toenemende doses van hetzelfde opioïd dus zinloos zijn.
Bisfosfonaten
Het derde meest gebruikte geneesmiddel is bisfosfonaat, dat over het algemeen wordt gebruikt om de hypercalcemische toestanden in het lichaam te genezen. Deze geneesmiddelen verbeteren de zure micro-omgeving van het lokale tumorbotweefsel, waardoor de ontbinding van het bot afneemt en aldus de activering van zuur-sensitieve ionen vermindert en de kankerpijn vermindert . De bisfosfonaat medicijnen moeten worden beschouwd als de behandeling medicijnen wanneer de pijnstillende medicijnen en bestralingstherapie niet effectief zijn in de behandeling van botkanker pijn. Deze geneesmiddelen zijn veilig in het gebruik, maar hebben zich niet bewezen als het meest effectieve behandelingsmodel voor het verlichten van pijn als gevolg van kankermetastase.
Tri-cyclische Antidepressiva
Een ander geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van botpijn bij metastase is tri-cyclische antidepressiva (TCA) bij kankerpatiënten vanwege hun positieve effecten op stemming en slaap. De werkzaamheid van deze middelen bij de behandeling van kwaadaardige pijn is beperkt, maar het gebruik ervan bij de behandeling van niet kwaadaardige pijn is goed bestudeerd en bewezen. Verschillende klinische trials en artsen hebben hun effectiviteit gerapporteerd voor het veranderen van de pijnperceptie en het verminderen van depressieve symptomen bij kankerpatiënten. Het gebruik ervan kan dus gerechtvaardigd zijn omdat ze een antidepressieve werking hebben die helpt bij gevorderde kankerpatiënten. Het gebruik van TCA’s, vooral bij medisch zieke of oudere patiënten, kan echter beperkt zijn vanwege de frequente bijwerkingen die vergelijkbaar zijn met die van opiaten, waaronder slaperigheid, constipatie, urineretentie en een droge mond, maar ook ernstige bijwerkingen zoals orthostatische hypotensie, coma, leverfunctiestoornis en cardiotoxiciteit. Maar enkele selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s) zoals paroxetine, citalopram, en selectieve noradrenaline heropname remmers (SNRI’s) zoals venlafaxine en duloxetine zijn doeltreffend gebleken voor de behandeling van neuropathische pijn.
Corticosteroïden
Corticosteroïden, die tot een andere belangrijke groep van geneesmiddelen behoren, worden veel gebruikt als een adjuvante therapie voor kanker-gerelateerde pijnsyndromen. Dit zijn botpijn, neuropathische pijn door infiltratie of metastatische compressie van neurale structuren, hoofdpijn door verhoogde intracraniële druk, arthralgieën, pijn door voortdurende ontsteking en de druk op omliggende structuren, en pijn door obstructie van holle darm of distensie van een orgaankapsel. Er moet echter altijd rekening mee worden gehouden dat corticosteroïden bij langdurig gebruik aanzienlijke bijwerkingen kunnen hebben, zoals immunosuppressie, hypertensie, hyperglykemie, maagzweren en psychose; hoewel bij kankerpatiënten de risico-/batenanalyse voordelen aan het licht brengt die opwegen tegen de risico’s van het gebruik van steroïden, vooral in gevallen waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is.
Groeifactoren en signaalmoleculen
Een andere behandelingsmodaliteit is het gebruik van groeifactoren en signaalmoleculen die verantwoordelijk zijn voor de groei. Een daarvan is osteoprotegerine, dat een negatieve regulator is van botoplossende cellen. Het behoort tot de klasse van TNF-receptoren. Het remt de botvernietiging door de receptor activator van de nucleaire factor kappa B ligand (RANKL) op de osteoclasten te activeren en zo de apoptose van de osteoclasten te verhogen. Deze apoptose veroorzaakt een vermindering van de botschade en vermindert zo de pijn. Dit helpt ook bij het verminderen van het aantal pathologische fracturen en de pijn die daarmee gepaard gaat.
Endothelin-1 Receptor Antagonisten
Het endothelin-1 (ET-1) is een neurotransmitter die wordt afgescheiden door neuronale cellen, niet-neuronale cellen en tumorcellen . Hyperalgesie in benige metastasen ontstaat door sensibilisatie van primaire afferente nociceptoren die ET-1 receptoren bevatten. Daarom veroorzaakt een ET-1 receptor antagonist verlichting van botpijn door het effect van nociceptieve stimuli op de receptoren tegen te werken. Geneesmiddelen van het ET-systeem, zoals atrasentan, zijn onderzocht voor de klinische behandeling van pijn door het vrijkomen van beta-endorfinen en de activering van de opioïdenpool te veroorzaken. Deze antagonisten hebben ook een indirect effect, in die zin dat zij een vermindering veroorzaken van de verstoring van cellulaire verbindingen, waardoor metastase wordt voorkomen. De ET receptor antagonisten kunnen een nieuwe vooruitgang betekenen in de behandeling van botpijn bij gevorderde carcinomen.
Radiotherapie
Radiotherapie (RT) is de meest effectieve behandelmethode voor het verlichten van pijn bij kankerpatiënten. De Radiation Therapy Oncology Group rapporteerde dat 80%-90% van de patiënten die RT krijgen voor ossale metastasen een gedeeltelijke tot volledige verlichting van de pijn ervaren binnen 10-14 dagen na aanvang van de RT. Drie soorten radiotherapie worden gebruikt voor de behandeling van botmetastasen: externe radiotherapie (EBRT), hemi-lichaam bestraling (HBI) en radiofarmaca. Uit systematisch onderzoek blijkt dat EBRT, ongeacht of het in enkele of in meerdere fracties wordt gegeven, bij 41% van de patiënten 50% verlichting van de pijn oplevert en bij 24% van de patiënten na één maand volledige verlichting van de pijn. Uit een prospectieve studie met 91 patiënten met pijnlijke botmetastasen die werden behandeld met een mediane totale dosis van 46 Gray (Gy) bleek dat volledige en gedeeltelijke verlichting van de pijn (≥50%) werd verkregen bij respectievelijk 49% en 91% van de patiënten.
Er is geen verschil in de mate van pijnverlichting afhankelijk van de fracties van RT. Dit wordt bewezen door de systemische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde klinische trials waaruit bleek dat single-fraction RT met 1 × 8 Gy even effectief is voor pijnbestrijding als multi-fraction regimes zoals 5 × 4 Gy in één week of 10 × 3 Gy in twee weken . Hoewel de optimale dosis fractionering voor bestraling van metastatische botlaesies is besproken, concludeerde een internet-enquête bestaande uit bestralingsoncologen, met leden van de American Society for Radiology Oncology, Canadian Association of Radiation Oncology, en Royal Australian and New Zealand College of Radiologists, dat de meest geaccepteerde fractioneringsschema’s 8 Gy in een enkele fractie en 30 Gy in 10 fracties zijn .
Radioactieve isotopen van fosfor (P)-32 en strontium (Sr)-89 waren de eerste botzoekende radiofarmaca die door de Food and Drug Administration (FDA) van de Verenigde Staten (VS) werden goedgekeurd voor de behandeling van pijnlijke botmetastasen, gevolgd door samarium (Sm)-153, rhenium (Re)-186, en Re-188 . Sr-89-chloride (Metastron™) en Sm-153-lexidronam (Quadramet®) zijn doeltreffend voor de behandeling van door prostaatcellen veroorzaakte botmetastasen, waarbij 80% van de patiënten met osteoblastische laesies verlichting van de pijn bereikt na toediening van strontium-89 . Bij patiënten met uitgezaaide botpijn werd in een Cochrane-review bewijs gevonden voor het gebruik van deze middelen als analgeticum, met een number needed to treat (NNT) van vijf en vier voor respectievelijk volledige en volledige/gedeeltelijke verlichting. Overlevingsvoordelen zijn aangetoond door het gebruik van radium bij patiënten met castratie-resistente prostaatkanker. In klinische fase II-studies is met de α-stralende radio-isotoop radium (Ra-223) een significante verbetering van de algehele overleving aangetoond. Ook werd een significante verbetering gezien in de pijnrespons en in biochemische parameters. Momenteel loopt echter een fase III-gerandomiseerde klinische studie (ALSYMPCA) gericht op de analyse van de analgetische werkzaamheid, het overlevingsvoordeel en het veiligheidsprofiel van Ra-223 (50 kBq/kg i.v.) (NCT00699751).
chirurgische behandeling van uitgezaaide botpijn
chirurgie wordt zeer zelden beschouwd als een optie voor de behandeling van botpijn ten gevolge van uitgezaaide laesies. Deze trend is niet zo populair omdat verschillende farmacologische geneesmiddelen in de loop der jaren succes hebben geboekt bij het bereiken van adequate pijnbeheersing. Daaronder zijn langwerkende opioïden effectief voor de pijnbestrijding. Patiënten hebben pijnverlichting gemeld met oxycodon, morfine en fentanyl pleisters. Niet alleen geneesmiddelen, maar ook zenuwblokkades, neurolytische middelen en radiofrequente ablaties zijn zeer populair geworden voor de verlichting van deze pijn. Tot nu toe zijn twee soorten chirurgische ingrepen gebruikt. De ene is neurodestructie en de andere neuromodulatie.
Neurodestructie
Neurodestructie veroorzaakt beschadiging en verstoring van de pijnbanen die het signaal via het ruggenmerg naar de hersenen geleiden. Deze verstoring kan op elk niveau plaatsvinden, of het nu gaat om een zenuw, zenuwwortel, zenuwwortelganglia, ruggenmerg, thalamus of hersenstam, of in combinatie als het ziekteproces complex is. Het niveau van de blokkade hangt af van de ernst van de pijn. Deze procedure is uitgeprobeerd bij veel patiënten, waaronder patiënten met spinale metastatische ziekte, en is effectief bevonden met langdurige effecten. Procedures zoals anterieure decompressie en stabilisatie van de wervelkolom zijn effectief gebleken zonder enige progressie in de neurologische stoornis, waardoor deze procedures algemeen aanvaard zijn voor gebruik. Er zijn vele procedures die voor dit proces worden gebruikt, maar een van de meest voorkomende is spinale cordotomie, waarbij de spinothalamische tractus ter hoogte van het cervicale of thoracale ruggenmerg wordt onderbroken. Dit veroorzaakt verlies van pijnsensatie van het tegenoverliggende deel van het lichaam, waardoor de pijn wordt verlicht. Deze procedure veroorzaakt ongevoeligheid voor pijnperceptie en bootst neuropathie van een bepaalde plaats na, wat de basis vormt van de complicaties. Het kan accidentele brandwonden veroorzaken, ulceraties door gebrek aan gevoel, droge beschadigde huid, en verschillende andere. Daarom wordt midline myelotomie, een vorm van dezelfde procedure, alleen toegepast bij patiënten met viscerale bilaterale pijn die resistent is tegen andere behandelingsmethoden. Bij midline myelotomie wordt het centrale ruggenmerg onderbroken, maar het gaat om een niet-specifieke route voor de onderbreking van de pijnsignaaloverdracht. Thalamotomie is een andere procedure die wordt uitgevoerd op het niveau van kernen in somatosensorische gebieden en anterieure gebieden van de thalamus. Deze gebieden geven pijn door en worden daarom gebruikt voor kwaadaardige hardnekkige pijn. Contrast-geleide (CT-geleide) anteromediale pulvinotomie en centromediane thalamotomie worden in deze procedure gedaan voor pijnbestrijding. Een andere neurodestructieve procedure is cingulotomie, waarbij het zenuwstelsel op het niveau van het limbisch systeem wordt verstoord, dat ook de psychologische effecten van pijn en het geheugen in verband met de pijn moduleert. Maar deze procedure is voorbehouden aan patiënten met resistente pijn die niet reageren op palliatieve geneesmiddelen, vanwege de neurocognitieve stoornissen die de patiënten na de procedure ondervinden. Er is ook een case report gepubliceerd waarin de effectiviteit van deze procedure wordt beschreven aan de hand van drie patiënten die deze behandeling hebben ondergaan.
Er zijn veel voordelen verbonden aan neurodestructieve procedures. De procedures zijn gemakkelijk uit te voeren met de moderne medische technologie, veroorzaken onmiddellijke verlichting van de pijn, verlichting van de pijn in resistente gevallen, en langdurige effecten in vergelijking met farmacologische geneesmiddelen. Deze procedures zijn echter onomkeerbaar, veroorzaken gevoelloosheid, zwakte, paresthesie, neurocognitieve stoornissen, en zijn niet bruikbaar voor toekomstig onderzoek naar de effectiviteit van de behandeling. De gevoelloosheid en de zwakte nemen veel tijd in beslag om te herstellen, gedurende welke de patiënt een hoger risico loopt op de ontwikkeling van andere complicaties, vooral bij bilaterale procedures. Er zijn ook bepaalde beperkingen aan de procedures. Ze zijn gecontra-indiceerd bij coagulopathieën (wat vaak voorkomt bij de meeste viscerale kankers als gevolg van het vrijkomen van stoffen die een hypercoagulabele toestand van het lichaam veroorzaken). Deze procedures zijn vooral nuttig als de levensverwachting twee tot drie maanden is, omdat het effect ervan drie tot vier maanden aanhoudt. Door deze procedures zal de patiënt later geen geneesmiddelen meer hoeven te gebruiken voor pijnbestrijding, waardoor de last van de bijwerkingen van farmacologische therapie wordt verminderd. Injecties met neurolytische stoffen in het ganglion zijn ook een doeltreffende methode voor de behandeling van pijn. Chronische buikpijn in verband met alvleesklierkanker kan worden behandeld met een plexus celiacus block (injectie van een neurolytisch middel ter hoogte van de plexus celiacus ter hoogte van T-12). Deze blokkade is doeltreffend en veilig gebleken om de pijn te beheersen door pijnloosheid te verschaffen bij 70%-90% van de patiënten met verschillende soorten buikkankers, waarbij de gemiddelde pijn bij de meerderheid van de patiënten met 40% afnam. Celiac plexus block veroorzaakt orthostatische hypotensie, lokale pijn en diarree als de meest voorkomende neveneffecten, maar kan worden beheerd met vroege opsporing en adequate conservatieve behandeling. In andere gevallen kan ook gebruik worden gemaakt van een hypogastrische plexusblokkade. Het wordt gebruikt in gevallen van viscerale en bekkenpijn in verband met uitgebreide gynaecologische, colorectale of urogenitale kankers. Een hypogastrische plexusblokkade wordt echter zelden toegepast, omdat deze minder doeltreffend is dan een plexusceliacusblokkade vanwege de wijdverspreide omvang van de ziekte op het moment van de diagnose bij deze groep. Maar in gevallen van medisch hardnekkige bekkenpijn kan een hypogastrisch blok nog steeds worden gebruikt en het heeft tot nu toe geen ernstige complicaties gemeld. Lokale zenuwblokkades of neurolyse met fenol of alcohol kunnen ook worden gebruikt voor de behandeling van gelokaliseerde pijn en kyphoplastie kan worden gebruikt voor pijnlijke wervelcompressiefracturen bij patiënten met uitgezaaide kanker.
Neuromodulatie
Elektrische neuromodulatie is de tweede chirurgische methode voor de behandeling van pijn bij patiënten. Bij deze procedure wordt de perifere zenuw of de ruggengraat van het ruggenmerg en de hersenen elektrisch gestimuleerd. Ruggenmergstimulatie behandelt voornamelijk neuropathische pijn, zoals bij patiënten met arachnoïditis, maar speelt geen rol van betekenis bij de perceptie van nociceptieve pijn. Ruggenmergstimulatie zorgt voor 60% vermindering van de ernst van de pijn, waardoor de kwaliteit van leven gedurende drie jaar of langer is verbeterd, maar het wordt nog niet beschouwd als een van de eerstelijnsbehandelingsopties voor hardnekkige pijn.
Een andere methode voor de behandeling van kankerpijn is het gebruik van geneesmiddelen intrathecaal die de waarneming van pijn verminderen. Hiervoor kunnen verschillende geneesmiddelen worden gebruikt, waaronder opioïden, ziconotide, lokale anesthetica en baclofen. Intrathecaal toegediende opioïden, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen zoals alfa-agonisten of plaatselijke verdovingsmiddelen, worden gebruikt om hardnekkige pijn te verlichten. Deze geneesmiddelen worden meestal toegediend met een zelfcontrolerende pomp die de medicatie met een bepaalde snelheid in de intrathecale ruimte toedient, afhankelijk van de behoefte en de ernst van de pijn. Intrathecale toediening van deze geneesmiddelen helpt de systemische bijwerkingen van de geneesmiddelen te verminderen en wordt daarom algemeen aanvaard bij mensen met contra-indicaties voor deze geneesmiddelen als gevolg van co-morbide aandoeningen. Dit helpt ook bij het verhogen van de concentraties van de cerebrospinale vloeistof (CSF) van het geneesmiddel, waardoor de gevoeligheid van het geneesmiddel toeneemt en er minder doseringen nodig zijn om de pijn te verlichten.
Intrathecale toediening van het geneesmiddel leidt tot een uitgebreide behandeling van kankerpijn. Dit wordt bewezen door een multicenter, gerandomiseerde klinische studie die aantoonde dat patiënten met refractaire kankerpijn effectiever worden behandeld met de toevoeging van een implanteerbaar intrathecaal geneesmiddelafgiftesysteem aan de standaardtherapie. De systemische bijwerkingen werden met 50% verminderd door infusie met de intrathecale pomp. Patiënten meldden minder vermoeidheid, sedatie, constipatie en vertoonden ook een verbeterde overlevingskans na zes maanden. En tenslotte hadden patiënten met het geïmplanteerde intrathecale geneesmiddelafgiftesysteem een aanzienlijke vermindering van vermoeidheid en verminderd bewustzijn, evenals een verbeterd overlevingspercentage na zes maanden. Deze pomp wordt geïmplanteerd in het onderhuidse vet van de buik en zorgt voor een continue infusie. Meer algemeen gebruikte pompen hebben tegenwoordig programmeerbare apparaten die een elektronische module bevatten waarmee de infusiesnelheid van het geneesmiddel kan worden aangepast met behulp van telemetrieprogrammering. Alle pompen moeten op regelmatige tijdstippen worden bijgevuld, om de één tot drie maanden op kantoor of in een kliniek, door de naald eenvoudig door de huid in het midden van het reservoir te steken. Clonidine en bupivacaïne zijn de meest gebruikte niet-opioïde geneesmiddelen voor intrathecale toediening bij kankerpatiënten. Zij worden beide gebruikt in combinatie met morfine om het pijnstillende effect te versterken. Clonidine veroorzaakt analgesie door zijn werking op alpha-2 receptoren op presynaptische primaire afferente en postsynaptische dorsale hoorn neuronen van het ruggenmerg en veroorzaakt een vermindering van de afgifte van neurotransmitter van C-vezels (b.v. substantie P) en veroorzaakt aldus remming van preganglionische sympatische transmissie . Het plaatselijke verdovingsmiddel bupivacaïne kan ook worden gebruikt om zijn pijnstillende werking te verkrijgen door het blokkeren van spanningsgevoelige natriumkanalen. Dit verhindert het ontstaan en de geleiding van zenuwimpulsen. Het gebruik ervan is echter beperkt wegens bijwerkingen zoals neuropathie, cardiotoxiciteit en blaas- en darmincontinentie. Deze bijwerkingen kunnen onder controle worden gehouden door langzame titratie.
GABA-B agonist baclofen kan worden gebruikt bij kankerpatiënten die ernstige spasticiteit ondervinden . Wanneer baclofen intrathecaal wordt toegediend, remt het zowel monosynaptische als postsynaptische reflexen op ruggenmergniveau en helpt het elektrische signalen te herstellen die ontspanning van de spieren veroorzaken. Baclofen wordt gebruikt voor de behandeling van neuropathische pijn, maar het heeft ook verschillende bijwerkingen, waaronder sedatie, hypotonie met zwakte, en urineretentie. Plotselinge stopzetting van de therapie kan levensbedreigend zijn omdat ernstige rebound spasticiteit optreedt die leidt tot hardnekkige pijn. Het gaat ook gepaard met hoge koorts, verwardheid, spierzwakte, rhabdomyolyse en meervoudig orgaanfalen.
Enkele jaren geleden introduceerde Elan Pharmaceuticals een nieuw analgetisch geneesmiddel, ziconotide, een synthetisch, niet-opioïde analgeticum voor de verbetering van ernstige en chronische pijn. Het kreeg de goedkeuring van de FDA in 2004 na verscheidene veiligheids- en doeltreffendheidsstudies bij mensen en dieren. Ziconotide bindt zich aan specifieke N-type spanningsgevoelige calciumkanalen in neuraal weefsel en remt de afgifte van nociceptieve neurochemische stoffen zoals substance-P, glutamaat en calcitonine gen-gerelateerd peptide in het ruggenmerg, waardoor de pijn wordt verlicht. Hoewel het een veilig geneesmiddel is omdat de bijwerkingen op lange termijn onbekend zijn, en ook vanwege ernstige bijwerkingen tijdens de beginfase van de therapie, wordt het voor veel patiënten niet beschouwd als de eerste keuze voor pijnbestrijding
De instelbaarheid en omkeerbaarheid van intrathecale pompen bieden een extra voordeel voor het regelen van de infusiesnelheid en de samenstelling van het geneesmiddel tijdens de therapie. Bovendien is deze wijze van behandeling zeer goed te testen, aangezien de patiënten gegevens verstrekken over de mate van pijnverlichting en de doeltreffendheid van de behandelingswijze. Deze wijze van behandeling brengt verschillende risico’s en bijwerkingen met zich mee, zoals infectie van de plaats, hogere kosten, langdurige behandeling en defecten aan het apparaat. Naast bijwerkingen zijn er niet veel ernstige complicaties gemeld voor intrathecale medicijnafgiftesysteem implantatie zelf. Enkele veel voorkomende complicaties zijn infectie van het hersenvlies, granuloomvorming aan het uiteinde van de subarachnoïdale katheter, bloeding of hematoom op de plaats van de operatie, en defecten aan het apparaat. Deze defecten zijn omkeerbaar en de rest van de complicaties zijn behandelbaar. Dit maakt het gebruik van intrathecale pompen tot een algemeen aanvaarde behandelingswijze voor langdurige kankerpatiënten die lijden aan hardnekkige pijn ten gevolge van botmetastasen.