DISCUSSION
In deze studie werden de CFR’s van patiënten zonder bekende atherosclerotische aandoening, maar met hoge IgE-spiegels ten gevolge van atopische of onbekende oorzaken, significant lager bevonden in vergelijking met die met normale IgE-spiegels. Deze bevinding ondersteunt de hypothese betreffende de associatie tussen IgE en atherosclerose.
Bepaling van CFR vormt een betrouwbare en reproduceerbare marker van coronaire microvasculaire functie, terwijl carotis IMT dient als een algemene maatstaf voor de mate van ernst van atherosclerose . Het aantal gegevens dat een verband aantoont tussen kransslagaderstenose en CFR is toegenomen . Volgens deze studies wordt CFR beschouwd als een gevoelige marker voor de identificatie van patiënten met een anatomische ziekte met een hoog risico door middel van computertomografie-angiografie. Uit vele studies is gebleken dat zelfs bij patiënten zonder obstructieve coronaire hartziekte (CAD) de CFR lager is bij patiënten met vele aandoeningen zoals hypertensie, diabetes, metabool syndroom, roken, dyslipidemie, chronische nierziekte en systemische ontsteking in vergelijking met gezonde vrijwilligers (de gemiddelde CFR in deze studies is 3,8.) . Deze en andere studies suggereren dat coronaire microvasculaire disfunctie voorafgaat aan de stroombeperkende atherosclerotische plaquebelasting van epicardiale coronaire slagaders bij patiënten met risicofactoren. CFR-verlaging (<2,0) geassocieerd met cumulatieve coronaire risicofactoren was aanwezig in tot 50% van een cohort van patiënten met vermoedelijk CAD en geen bewijs van ischemie. Recente studies, waaronder grote retrospectieve studies, tonen consequent aan dat CFR een belangrijke prognostische marker is bij patiënten met bekende en vermoedelijke CAD . Patiënten met een laag risico, geclassificeerd op basis van behouden CFR (≥2,0), hebben een laag risico op hartdood (0,2% per jaar). Patiënten met een hoog risico daarentegen, die zijn gestratificeerd op basis van een zeer lage CFR (CFR < 1,5), lopen een hoog risico op hartdood (11% per jaar). IMT van de gemeenschappelijke halsslagaders is een algemene maat voor de ernst van atherosclerose, en een verhoogde IMT is gerelateerd aan gegeneraliseerde atherosclerose. Een aantal studies heeft het verband aangetoond tussen carotis IMT en de status van coronaire atherosclerose. Bij patiënten zonder klinische atherosclerotische ziekte bleken cardiovasculaire risicofactoren geassocieerd te zijn met verminderde flow-gemedieerde dilatatie, CFR en verhoogde IMT . De IMT-waarden van de patiëntengroep verschilden echter niet van de controlepersonen in een andere studie.
Criqui et al. onderzochten eerst de relatie tussen totaal IgE en hart- en vaatziekten. Zij ontdekten dat de gemiddelde totale serum IgE-spiegel 1,2-maal zo hoog was bij mannen met een voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct (AMI). Latere studies, waaronder zowel grote als kleine series, toonden aan dat verschillende subgroepen van ischemische hartziekte, vooral bij mannen, consistent geassocieerd waren met hoge serum IgE spiegels . Dienovereenkomstig is de hypothese naar voren gebracht dat IgE een rol kan spelen bij de ontwikkeling van coronaire hartziekten. Ook is een hoge IgE-spiegel als een mogelijke biomarker voor ischemische hartziekte besproken. Of een verhoogd IgE-niveau de oorzaak of het gevolg is van atherosclerotische hartziekten is nog steeds een punt van discussie, aangezien er gegevens zijn die beide kanten ondersteunen. Szczeklik et al. beoordeelden de concentratie van totale serum IgE’s bij 100 patiënten met een recente AMI. De gemiddelde totale IgE waarden stegen gestaag na de ischemische episode, bereikten een statistisch significante variatie op dag 3 en piekten op dag 7. De concentratie van IgE daalde op dag 14 en keerde na 3 weken terug naar het oorspronkelijke niveau. Korkmaz et al. beoordeelden ook de serum IgE waarden bij 156 patiënten met coronaire hartziekte. Zij meldden dat de totale serum IgE-spiegels significant hoger waren bij patiënten met AMI en onstabiele angina. Szczeklik et al. onderzochten het niveau van totaal serum IgE bij 386 AMI patiënten op het moment van een coronaire zorg unit opname en verdeelden de patiënten in de aanwezigheid (n=55) of afwezigheid (n=331) van plotselinge hartstilstand. Zij vonden dat de serumspiegels van totaal IgE significant hoger waren in de eerste groep. Edston en van Hage-Hamsten bestudeerden 29 gevallen van plotseling overlijden ten gevolge van coronaire trombose. Zij rapporteerden dat deze patiënten bijna tweemaal zoveel serum totaal IgE hadden en een significant hogere frequentie van verhoogde totale serum IgE spiegels.
Al deze studies suggereren dat IgE spiegels stijgen als immuunrespons bij acute coronaire events. Andere studies suggereren echter dat IgE zelf een risicofactor kan zijn voor ischemische hartziekten. Langer et al. maten IgE-spiegels bij 621 proefpersonen die vervolgens gedurende gemiddeld 9 jaar werden gevolgd. De niveaus van totale serum IgE’s bleken significant hoger te zijn bij mannen die een coronaire hartziekte hadden doorgemaakt, en ook bij degenen die een niet-fatale AMI hadden doorgemaakt. Deze trend werd echter niet bevestigd bij vrouwen, bij wie de niveaus van de totale serum-IgE’s niet significant verschilden van die bij mannen. In een andere studie beoordeelden Kovanen et al. het verband tussen totale serum IgE-niveaus en coronaire hartziekten bij dyslipidemische mannen die deelnamen aan de Helsinki Heart Study door hen gedurende 5 jaar te volgen. Zij toonden aan dat de basale IgE-spiegels significant hoger waren bij degenen die een fatale of niet-fatale AMI hadden doorgemaakt. Een recente moleculaire en klinische studie die de pathogenese van atherosclerose evalueert, heeft de zaken in verband met de relatie tussen IgE en atherosclerose verder verduidelijkt. De concentratie van totaal serum-IgE bleek bijna 60% hoger te zijn bij patiënten bij wie CAD was vastgesteld dan bij patiënten zonder CAD en was zelfs hoger bij patiënten met ernstigere CAD zoals AMI dan bij patiënten met onstabiele en stabiele angina. In het moleculaire deel van de studie werd aangetoond dat IgE en de FcεR1-subeenheid FcεR1α aanwezig zijn in menselijke atherosclerotische laesies, vooral in macrofaagrijke gebieden. Bij muizen verminderde de afwezigheid van FcεR1α de ontsteking en apoptose in atherosclerotische plaques en verminderde de ziektelast. In gekweekte macrofagen was de aanwezigheid van TLR4 vereist voor FcεR1 activiteit. IgE stimuleerde de interactie tussen FcεR1 en TLR4 die de apoptose van de macrofagen veroorzaakte. De resultaten van deze studies, die de proatherogene, prothrombotische en antifibrinolytische effecten van IgE aantoonden, samengenomen, kunnen hoge IgE niveaus een risicofactor zijn voor ischemische hartziekten.
De gegevens verkregen uit menselijke en dierlijke studies die verhoogde IgE niveaus aantoonden als een risicofactor voor coronaire hartziekten, waren beperkt door alleen polyklonaal IgE. De relatie tussen allergeenspecifiek IgE en ischemische hartziekten is nog niet aangetoond. In een groot en prospectief onderzoek volgden Linneberg et al. 18.841 mensen die subcutane allergeenspecifieke immunotherapie (SCIT) kregen, samen met 428.484 personen die een conventionele allergiebehandeling kregen (d.w.z. nasale steroïden of orale antihistaminica) gedurende 10 jaar. In vergelijking met een conventionele allergiebehandeling hadden patiënten die SCIT kregen een algemeen lager risico op sterfte en AMI. Deze studie suggereerde dat allergeenimmunotherapie, waarvan bekend is dat het zowel het ziektebeloop als de immuunrespons verandert, ook het risico op ischemische hartziekten kan verminderen.
In gezonde proefpersonen en atherosclerotische patiënten zijn enkele eiwitmarkers van vasculaire ontsteking onderzocht als een niet-invasieve indicator van atherosclerose. De meest bestudeerde ontstekingsbiomarker bij hart- en vaatziekten is hsCRP . hsCRP is voorgesteld als een sterke biochemische marker naast andere traditionele risicofactoren zoals dyslipidemie, hypertensie, obesitas en roken . Andere studies hebben echter aangetoond dat hsCRP geen directe rol speelt in de atherogenese. Bijvoorbeeld, hsCRP metingen van vrouwen en mannen (ouder dan 55 jaar) in de Rotterdam Studie werden gerapporteerd als geen bijdrage te leveren in aanvulling op de traditionele risicofactoren . Verrassend genoeg werd in onze studie een hogere hsCRP gevonden bij de controlepersonen. Deze bevinding kan worden verklaard door het feit dat de patiënten waren behandeld met verschillende geneesmiddelen, waaronder antihistaminica, nasale steroïden of montelukast voordat ze naar onze kliniek werden doorverwezen, wat de ontsteking zou kunnen hebben verminderd.
Een aantal andere ontstekingsmarkers zoals VCAM-1, ICAM-1, en IL-6 bleken geassocieerd te zijn met atherosclerose. Ridker et al. gaven aan dat de plasmaconcentratie van oplosbaar ICAM-1 verhoogd is vele jaren vóór het eerste myocardinfarct. Slechts enkele prospectieve studies hebben echter geëvalueerd of oplosbaar VCAM-1 ook een marker is voor een verhoogd cardiovasculair risico.
In deze huidige studie bleek geen van de ontstekingsmarkers verschillend te zijn tussen de patiënten en de controlepersonen, hoewel de CFR-waarden een atherosclerotische tendens suggereerden in de patiëntengroep. Een verklaring voor deze bevinding kan zijn dat dit onderzoek werd uitgevoerd in een zeer vroeg stadium van een mogelijke toekomstige atherosclerose.
In conclusie, de resultaten van deze studie lijken de mening te ondersteunen dat hoge totale IgE niveaus een risicofactor kunnen zijn voor de ontwikkeling van atherosclerose. Toekomstige studies moeten onderzoeken of interventies om IgE te verminderen, zoals anti-IgE behandeling, atherosclerose kunnen voorkomen.