Na te zijn begonnen met Paracelsus’ observatie dat “alleen de dosis bepaalt dat een ding geen vergif is”, gevolgd door discussies over chemische affiniteit en de Wet van Massa-actie, kom ik nu bij dosis-respons curves.
De term “dosis-responskromme” wordt vaak door elkaar gebruikt met de verwante term “concentratie-effectkromme”. De eerste moet worden gereserveerd voor een weergave van het verband tussen de toegediende dosis van een geneesmiddel en het waargenomen effect ervan bij een geheel dier of bij de mens. Aangezien de stationaire dosis van een geneesmiddel naar verwachting een constante relatie zal vertonen met de stationaire concentratie op de plaats van werking waar het gemeten effect optreedt, wordt de in vivo relatie tussen dosis en effect (de dosis-effectcurve) over het algemeen beschouwd als een surrogaat voor de relatie tussen de concentratie van het geneesmiddel op de plaats van werking en het effect (de concentratie-effectcurve). Concentratie-effect-curves kunnen worden gegenereerd door in vitro of ex vivo metingen, maar kunnen gewoonlijk niet in het intacte dier worden gemeten, aangezien de concentratie op de plaats van werking, zeldzame uitzonderingen daargelaten, gewoonlijk niet bekend is. Er kan echter wel een concentratie-effect-curve worden gegenereerd wanneer de plasmaconcentratie van het geneesmiddel wordt gebruikt als surrogaat voor de concentratie op de plaats van werking. Gewoonlijk worden de krommen uitgezet met gebruikmaking van een logaritmische schaal voor de concentratie of dosis – de zogenaamde log-dosis-responskrommen.
Dosis- en concentratie-gerelateerde responsgegevens verschenen aan het eind van de 18e eeuw, hoewel zij vaak in tabellen werden gepubliceerd, zonder begeleidende diagrammen, en in het algemeen zonder wiskundige analyse. Bovendien werd, wanneer zij werden uitgezet, meestal een lineaire dosisschaal gebruikt. Het eerste voorbeeld waarvan ik weet dat de respons werd uitgezet tegen de logaritme van de concentratie werd gepubliceerd in 1926, toen Alfred Joseph Clark (1885-1941), toen hoogleraar farmacologie aan het University College in Londen en op het punt om hoogleraar Materia Medica aan de Universiteit van Edinburgh te worden, de werking van acetylcholine op het kikkerhart en de rectus abdominis-spier demonstreerde (figuur 1). In zijn leerboek uit 1933, Mode of Action of Drugs on Cells, en elders, beschreef Clark veel van dergelijke effecten, waarbij hij de term “concentration action curves” gebruikte, zoals anderen al eerder hadden gedaan.
Het eerste voorbeeld van “dosis-respons curve” in de Oxford English Dictionary dateert uit 1940, hoewel de dictionary ook een voorbeeld uit 1932 van “dosage/response relation” uit de Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology vermeldt. Er is echter een eerder voorbeeld van “dosis/respons-relatie”, in een artikel in de Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Biological Science, over de effecten van een extract van de hypofyse van runderen op de schildklieren van konijnen, daterend van 1 mei 1936 (figuur 2).
De term “dosis-effect-curve” wordt veel vaker gebruikt dan de term “concentratie-effect-curve”, zoals blijkt uit een analyse van de frequenties waarmee de termen voorkomen in gepubliceerde artikelen die in PubMed zijn geïndexeerd (figuur 3, middenpaneel). Dit patroon is ongebruikelijk. Hoewel concentratie-effect- en dosis-responscurven al vele jaren bekend waren, werden er tot 1975 weinig artikelen gepubliceerd (althans in tijdschriften die in PubMed zijn geïndexeerd), waarna er een plotselinge toename was, met een piek omstreeks 1990, gevolgd door een daling en vervolgens een plateau. Dit is in tegenstelling tot het gebruikelijke patroon dat men verwacht bij het zoeken naar specifieke wetenschappelijke termen – een monotone stijging. Zie bijvoorbeeld mijn bespreking van biomarkers.
Hoe kunnen we de dalende cijfers na 1990 verklaren? Mogelijk heeft publicatievooringenomenheid een rol gespeeld, aangezien farmaceutische bedrijven zijn doorgegaan met het genereren van dosis-respons curven voor nieuwe geneesmiddelen zonder deze te publiceren. Het bovenste paneel in figuur 3 suggereert echter een andere, althans gedeeltelijke verklaring. Het toont het aantal in PubMed geïndexeerde artikelen waarin een term voorkomt die verband houdt met dosis-respons, zoals “dosis-responsiviteit”. Aangezien de jaarlijkse frequentie van dergelijke termen na 1990 blijft toenemen en na ongeveer 2000 zelfs nog sneller toeneemt, suggereert dit dat het idee van dosis-responsiviteit aandacht is blijven krijgen, ook al worden de curven zelf misschien minder vaak uitgezet. Dit wijst op zijn beurt op een soort wet van Gresham voor wetenschappelijke terminologie – slechte terminologie verdringt goede terminologie. Misschien zijn er nog andere voorbeelden.
Jeffrey Aronson is klinisch farmacoloog, werkzaam in het Centre for Evidence Based Medicine in Oxford’s Nuffield Department of Primary Care Health Sciences. Hij is tevens president emeritus van de British Pharmacological Society.
Belangenverstrengeling: Geen.