Profylactische behandeling is vooral bedoeld om de frequentie van migraineaanvallen te verminderen. Het wordt gewoonlijk voorgesteld aan patiënten die lijden aan twee of meer aanvallen per maand. Het moet ook worden overwogen bij patiënten die lijden aan minder frequente, maar langdurige, invaliderende aanvallen die slecht reageren op een abortieve behandeling, en die van mening zijn dat hun levenskwaliteit tussen de aanvallen verminderd is. Overmatig gebruik van acute medicatie, meer dan tweemaal per week, is een sterke indicatie voor profylactische behandeling. Om een goede therapietrouw te verkrijgen, moet de patiënt worden geïnformeerd over de verwachte werkzaamheid van de geneesmiddelen en over de meest voorkomende bijwerkingen ervan. De keuze van een profylactisch geneesmiddel wordt dus samen met de patiënt gemaakt. Op basis van de resultaten van gepubliceerde gecontroleerde onderzoeken zijn de belangrijkste profylactische geneesmiddelen bepaalde betablokker, methysergide, pizotifeen, oxetorone, flunarizine, amitriptyline, NSAID’s, en natriumvalproaat. Sommige minder beoordeelde geneesmiddelen zoals aspirine, DHE, indoramine, verapamil, kunnen nuttig zijn. Andere stoffen zoals riboflavine en nieuwe anti-epileptica worden momenteel geëvalueerd. De keuze van het geneesmiddel om mee te beginnen hangt af van verschillende overwegingen. Eerst moet worden nagegaan of er geen contra-indicaties zijn, en of er geen mogelijke wisselwerking is met de abortieve geneesmiddelen. Vervolgens wordt rekening gehouden met mogelijke bijwerkingen, bijvoorbeeld gewichtstoename is een probleem voor de meeste jonge vrouwen en patiënten die aan sport doen, verdragen betablokkers mogelijk niet. Geassocieerde pathologieën moeten worden gecontroleerd. Zo kunnen migrainepatiënten met hoge bloeddruk baat hebben bij bètablokkers; bij een patiënt die zowel aan migraine als aan spanningshoofdpijn lijdt of depressief is, is amitriptyline het geneesmiddel van eerste keus. Ook moet rekening worden gehouden met het type migraine; bij frequente aanvallen met aura wordt bijvoorbeeld aspirine aanbevolen en worden bètablokkers vermeden. In de meeste gevallen moet profylaxe als monotherapie worden gegeven, en het is vaak nodig om achtereenvolgens verschillende geneesmiddelen te proberen voordat het meest geschikte middel wordt gevonden. De doses moeten geleidelijk worden verhoogd om de aanbevolen dagelijkse dosis te bereiken, alleen indien de tolerantie dit toelaat. De doeltreffendheid van de behandeling moet na 2 of 3 maanden worden beoordeeld, waarbij de patiënt een hoofdpijndagboek moet bijhouden. Indien het geneesmiddel niet doeltreffend wordt bevonden, moet worden nagegaan of er sprake is van overmatig gebruik van symptomatische geneesmiddelen of van slechte therapietrouw, die beide verantwoordelijk kunnen zijn. In het geval van een succesvolle behandeling moet deze gedurende 6 of 12 maanden worden voortgezet, waarna men moet proberen de dosis af te bouwen om de behandeling te stoppen of ten minste de minimaal werkzame dosis te vinden. Ontspanning, biofeedback, stressverwerkingstherapieën en acupunctuur kunnen ook effectief zijn bij de profylaxe van migraine.