Milieufactoren, waaronder voeding, lichaamsbeweging, stress en toxines, hebben een grote invloed op het fenotype van ziekten. In dit overzicht wordt nagegaan hoe de ziekte van Wilson (WD), een autosomaal recessieve genetische aandoening, door genetische en milieu-inputs wordt beïnvloed. WD wordt veroorzaakt door mutaties in het koper-transporter gen ATP7B, wat leidt tot accumulatie van koper in de lever en de hersenen, resulterend in lever-, neurologische en psychiatrische symptomen. Deze symptomen variëren in ernst en kunnen op elk moment tussen de vroege kinderjaren en de hoge leeftijd optreden. Er zijn meer dan 300 ziekteveroorzakende mutaties in ATP7B geïdentificeerd, maar pogingen om het genotype te koppelen aan de fenotypische presentatie hebben weinig inzicht opgeleverd, waardoor onderzoekers alternatieve mechanismen, zoals epigenetica, zijn gaan zoeken om de zeer gevarieerde klinische presentatie te verklaren. Verder gaat WD gepaard met structurele en functionele afwijkingen in de mitochondria, waardoor mogelijk de productie van metabolieten verandert die nodig zijn voor epigenetische regulatie van genexpressie. Met name de blootstelling aan het milieu beïnvloedt de regulatie van genexpressie en mitochondriale functie. Wij presenteren de “multi-hit” hypothese van WD progressie, die stelt dat de eerste hit een omgevingsfactor is die foetale genexpressie en epigenetische mechanismen beïnvloedt en daaropvolgende “hits” zijn blootstelling aan het milieu die zich voordoen in het nageslacht na de geboorte. Deze “hits” in het milieu en de daaropvolgende veranderingen in de epigenetische regulering kunnen van invloed zijn op de accumulatie van koper en uiteindelijk op het fenotype van WD. Veranderingen in levensstijl, waaronder dieet, verhoogde lichamelijke activiteit, stressvermindering en het vermijden van toxines, kunnen de presentatie en het verloop van WD beïnvloeden en kunnen daarom dienen als potentiële aanvullende of vervangende therapieën.