Sekshormonen beïnvloeden niet alleen het vrouwelijke of mannelijke fenotype, ze dragen ook wezenlijk bij tot de ontwikkeling en regulering van talrijke fysiologische processen in het menselijk lichaam. Dankzij wereldwijde onderzoeksinspanningen neemt de kennis van de cellulaire distributiepatronen van verschillende steroïd-hormoonreceptoren gestadig toe. De complexe verbanden tussen geslachtshormonen en orgaanontwikkeling worden vandaag dan ook beter begrepen. Geslachtshormonen zijn niet alleen betrokken bij de ontwikkeling en functie van geslachtsorganen, maar hebben ook een grote invloed op de neuronale of pulmonale structuur en functie . Deze kennis draagt bij tot het concept van geslachtsdimorfismen in de context van de fysiologische embryonale en infantiele ontwikkeling, waarbij neurologische en psychiatrische geslachtsverschillen, alsook de ontwikkeling van pathologieën van groot belang zijn voor een optimale patiëntenzorg .
Via hun respectieve receptoren beïnvloeden geslachtshormonen de functie en de activiteit van immuuncellen, waardoor inter-individuele verschillen in de verdediging tegen ziekten en in de vorming van allergieën en auto-immuunziekten bij patiënten tot stand komen.
Hormoonallergie – Een paradox van de natuur
Naast de fundamentele invloed van geslachtshormonen op het menselijk lichaam, kunnen steroïde hormonen een nog steeds zelden gediagnosticeerde ziekte, namelijk hormoonallergie, veroorzaken. Al bijna een eeuw lang hebben verschillende onderzoeksgroepen over de hele wereld een verband gedocumenteerd tussen menstruatiecyclus-gerelateerde klachten bij vrouwen en immunologisch gemedieerde overgevoeligheid voor geslachtshormonen. Menstruatiecyclus-afhankelijke urticaria en overgevoeligheidsreacties voor geslachtshormonen werden reeds in 1921 voor het eerst gerapporteerd. In deze eerste gepubliceerde case studie werd pre-menstrueel verzameld, autoloog serum van de patiënt intraveneus ingespoten, wat de rol van het serum als trigger voor de waargenomen huidreacties bevestigde. Na dit eerste gepubliceerde verslag volgden verdere wetenschappelijke evaluaties en al snel werd de term “hormoonallergie” bedacht. Bovendien wordt de huidtest met autoloog serum tot op heden uitgevoerd als een screeningtest voor auto-antilichamen in het uitgebreide diagnostische programma van patiënten met chronische spontane urticaria. Bovendien werden vragen over een verband tussen de menstruele cyclus en chronische urticaria voorgesteld om te worden opgenomen voor het verkrijgen van een gedetailleerde klinische anamnese als eerste stap in de diagnose van urticaria.
In 2004 wees een studie de relatie uit tussen premenstrueel syndroom (PMS) met of zonder gelijktijdige huidsymptomen zoals pruritus vulvae, hyperpigmentatie of acne vulgaris en sensibilisatie tegen oestrogeen en/of progesteron die voor het eerst werd gediagnosticeerd via intradermale tests. Immediatype of vertraagd type overgevoeligheidsreacties werden waargenomen bij alle 20 geïncludeerde patiënten met de hierboven beschreven klinische symptomen . Tien gezonde controles vertoonden geen overgevoeligheidsreacties bij intradermale testen met geslachtshormonen.
Kort daarna vergeleek een andere studie oestrogeen of progesteron specifieke antilichaam niveaus in bloedmonsters van patiënten met menstruatiecyclus gerelateerde klachten zoals astma, migraine of gewrichtspijnen met antilichaam niveaus gemeten in een gezonde controlegroep . Hogere niveaus van oestrogeen en progesteron specifieke IgG, IgM en IgE antilichamen werden vastgesteld in het patiënten cohort met menstruatiecyclus afhankelijke aandoeningen. Met betrekking tot deze studie moet rekening worden gehouden met een mogelijke mechanistische rol van de polyklonale antilichaamrespons met verschillende immunoglobuline-isotypen, zoals die ook wordt waargenomen bij andere auto-immuunziekten. Dus, ook cytotoxische antilichamen en / of effector cel activering zou kunnen leiden tot bijwerkingen.
Andere studies rapporteerden een correlatie tussen habitueel idiopathisch zwangerschapsverlies en lokale geslachtshormoon overgevoeligheidsreacties gediagnosticeerd door positieve intradermale huidreacties op oestrogeen en progesteron . Onmiddellijke overgevoeligheidsreacties werden beoordeeld in één studie, waarbij meer dan 50% van de patiënten een positieve huidtestreactie vertoonde na 20 minuten. Beide studies evalueerden vertraagd type overgevoeligheidsreacties tegen oestrogeen of progesteron na 24 uur met positieve testen bij ongeveer 70% van de patiënten in het cohort met herhaalde miskraam tijdens de vroege zwangerschap (tabel 1) . In beide studies vertoonde een kleine subgroep van 15% van de patiënten geen enkele huidreactiviteit op de geteste steroïdhormonen. Van belang is dat andere autoimmuun triggers zoals cytotoxische antilichamen, niet-geschikte humane leukocyten antigenen, afwijkende natural killer (NK) celfunctie en distributie eerder werden gerapporteerd voor habituele miskramen . Bovendien hebben patiënten met oestrogeen-gemedieerde dermatitis ook veranderde niveaus van andere geslachtshormonen. Eén studie rapporteerde dat de niveaus van testosteron en luteïniserend hormoon significant hoger waren bij 14 oestrogeen-gesensibiliseerde patiënten in vergelijking met de gezonde controlegroep, terwijl de progesteron-niveaus significant lager waren . Ondanks deze correlatie tussen miskramen en hormoonovergevoeligheid, is het testen op hormoonallergie niet opgenomen in de aanbevelingen in de huidige richtlijnen voor systematische follow-up van patiënten met terugkerend zwangerschapsverlies .
Clinische presentatie van hormoonallergie
Zoals hierboven geschetst is er een verband tussen cyclische symptomen zoals PMS, menstruatiecyclusafhankelijke astma, hoofdpijn en gewrichtspijn, alsmede terugkerende miskramen en steroïdhormoonallergie. Overgevoeligheid voor steroïde geslachtshormonen kan echter ook gepaard gaan met verschillende andere klinische verschijnselen zoals dermatitis, dysmenorroe, rhinitis, jeuk en bullous erythema multiforme. Bovendien zijn er psychologische stoornissen beschreven. Sensibilisatie voor geslachtshormonen is besproken als een mogelijke oorzaak voor hyperemesis gravidarum, onvruchtbaarheid en vroeggeboorten.
De laatste decennia is de huid aanvaard als het belangrijkste aangetaste orgaan, met als voornaamste diagnoses voor geslachtshormoon huidaandoeningen: oestrogeen- of progesterondermatitis. De mogelijke huidmanifestaties variëren van jeuk, urticaria, eczeem, papillo-vesiculeuze of vesiculobuleuze dermatose, erythema multiforme, hirsutisme met of zonder acne en hyperpigmentatie, purpura en petechiën tot stomatitis. In overeenstemming met deze grote verscheidenheid aan symptomen, werd in een recent overzicht van de momenteel beschikbare wetenschappelijke gegevens betreffende auto-immuun progesteron dermatitis de nadruk gelegd op het brede spectrum van klinische ziektepresentatie (Fig. 1) en vertoonde bijna de helft van de geëvalueerde patiënten een gegeneraliseerde betrokkenheid van drie of meer lichaamsdelen . Op basis van de diversiteit van de symptomen lijkt de conclusie van de auteurs over verschillende mogelijke pathofysiologische mechanismen logisch, wat zal moeten worden bevestigd en gedefinieerd door toekomstig onderzoek op dit gebied.
Frequentie van verschillende klinische manifestaties van auto-immuun progesterondermatitis. Progesterondermatitis is een zeldzame aandoening met een breed spectrum aan symptomen die worden veroorzaakt door overgevoeligheidsreacties op het endogene of exogene steroïdhormoon. Op basis van de beschikbare literatuur over de klinische presentatie werd in een recent overzichtsartikel een overzicht gegeven van de verscheidenheid aan cutane symptomen (a) en geassocieerde ziekteverschijnselen tijdens elke flare-up, inclusief extracutane symptomen (b), bij 89 patiënten met progesterondermatitis. Het percentage patiënten met elke klinische presentatie zoals beschreven door Nguyen en collega’s staat tussen haakjes
In ernstige gevallen kan een geslachtshormoonallergie zelfs leiden tot anafylaxie, een potentieel levensbedreigende allergische reactie die snel optreedt . Casestudies hebben aangetoond dat patiënten jarenlang lijden aan onverklaarbare anafylactische reacties voordat de diagnose geslachtshormoonallergie wordt gesteld.
Opvallend is dat het ontstaan van hormoonklachten niet alleen samenhangt met de menarche en de maandelijkse hormonale schommelingen daarna. De ontwikkeling van hormoonovergevoeligheid is ook in verband gebracht met zwangerschap, inname van exogeen oestrogeen of progesteron, orale anticonceptiepillen en in-vitrofertilisatieprocedures. Ook hier wijzen deze verschillende mogelijkheden voor begin en verloop van de ziekte op meerdere mogelijke oorzaken, zoals toediening van exogene hormonen, verhoging van de hormoonspiegels tijdens de zwangerschap of kruisgevoeligheid voor hormonen.
Mogelijke oorzaken voor hormoonallergie
De exacte pathofysiologische mechanismen die leiden tot de ontwikkeling van hormoonallergie zijn tot op heden niet opgehelderd. In de wetenschappelijke literatuur zijn echter soortgelijke mechanismen beschreven als die welke in verband worden gebracht met geneesmiddelenallergieën, d.w.z. de immunologische reactie op bestanddelen van geneesmiddelen. De pathofysiologische rol van IgE-antilichamen, T-cellen, dendritische cellen en abnormale cytokine- of NK-celresponsen staat dus momenteel ter discussie. Afhankelijk van het onderliggende mechanisme, kunnen de resulterende klinische beelden variëren . Het lijkt logisch om een IgE-gemedieerd proces te vermoeden als oorzaak van een snel optredende urticariële reactie. Eczemateuze reacties daarentegen zouden kunnen wijzen op T-cellen als primaire effectorcellen.
De oorzaak achter steroïdhormoonovergevoeligheid is tot op heden nog steeds onduidelijk. De inname van xeno-oestrogenen en hormoonverstorende stoffen zoals estradiolvaleraat, atrazine en bisfenol A en het gebruik van orale anticonceptiemiddelen zijn besproken als mogelijke veroorzakers van de ziekte. Het percentage exogene geslachtshormoonmedicatie in de medische voorgeschiedenis van patiënten met een geslachtshormoonallergie is dan ook hoog en immunologische mechanismen zoals de opname van exogene hormonen door antigeenpresenterende cellen en de daaropvolgende activering van T-cellen zouden een rol kunnen spelen. Overgevoeligheid voor orale anticonceptiemiddelen is een bekend verschijnsel dat tientallen jaren geleden voor het eerst werd beschreven. Bovendien is het vermogen van transdermale oestrogeenpleisters om lokale allergische reacties te veroorzaken goed gedocumenteerd.
In een experimenteel rattenmodel voor hormoonovergevoeligheid werd het synthetische oestrogeen oestradiolvaleraat gebruikt als hormoonontregelaar en toediening van oestradiolvaleraat aan de ratten resulteerde in recidiverende miskramen. Het lijkt erop dat de wijze van toediening van estradiolvaleraat van invloed is op de werkzaamheid ervan als hormoonontregelaar. Wanneer oestradiolvaleraat door de huid wordt geabsorbeerd, lijkt de daarmee gepaard gaande presentatie aan immunocompetente cellen de potentie ervan als hormoonontregelaar te vergroten. Behandeling van transseksuele personen met hoge doses, frequent transdermaal toegediende, off-label gebruikte geslachtshormonen zou een risico kunnen inhouden voor de ontwikkeling van hormoonovergevoeligheid, ook al worden allergische klachten niet gemeld als mogelijke bijwerkingen van deze behandelingen . Bovendien staan kruisreacties met andere steroïdhormonen zoals hydrocortison ter discussie als mogelijke triggers voor hormoonallergie.
Diagnose en behandelingsopties voor steroïdhormoonovergevoeligheid
De symptomen die gepaard gaan met hormoonallergie zijn ernstig en de impact van recidiverend zwangerschapsverlies op de psychische en fysieke gezondheid is groot. Het aanbieden van een geschikt diagnostisch concept en mogelijke therapeutische opties is dus essentieel voor een adequate patiëntenzorg. Bij gebrek aan gevalideerde laboratoriumtesten spelen een gedetailleerde anamnese van de patiënt en de tijdige correlatie van de symptomen met cyclische hormoonschommelingen nog steeds een belangrijke rol. Een ander belangrijk onderdeel van de uiteindelijke diagnose is de intradermale test met 0,02 mg van de mogelijke triggerende hormonen tijdens de luteale fase van de menstruele cyclus. Gelijktijdige intradermale toepassing van alleen de draagstoffen zorgt voor een betrouwbare controle. De aflezing van de resultaten vindt plaats na 20 min, 24 h, 48 h en 7 dagen.
Differente behandelingsstrategieën met een grondige evaluatie van voordelen versus bijwerkingen kunnen worden overwogen nadat een passende diagnose is gesteld. Deze therapeutische benaderingen omvatten systemische corticosteroïden, geconjugeerd oestrogeen, het anti-oestrogeen Tamoxifen en orale anticonceptiemiddelen, zoals samengevat door Nguyen en collega’s . Medicatie vermindert de symptomen maar is niet genezend voor de ziekte. De enige causatieve behandelingsopties die tot op heden beschikbaar zijn, zijn verschillende desensibilisatieprotocollen, die zorgvuldig moeten worden geselecteerd op basis van de klinische behoefte van de patiënt. De eerste desensibilisatiebenadering dateert van het begin van de vorige eeuw. Urticariële symptomen van een patiënt werden met succes behandeld met intradermale toepassing van autoloog, premenstrueel verkregen serum . Sedertdien zijn in de wetenschappelijke literatuur verschillende desensibilisatieprotocollen gepubliceerd, waarin orale, intradermale of intravaginale toediening van de hormonen worden beschreven die de allergische symptomen bij de patiënten veroorzaken. De behandelde ziektebeelden variëren van PMS, dysmenorroe, hyperemesis gravidarum tot het mogelijk maken van in vitro fertilisatie bij auto-immuun progesteron dermatitis.
Er zijn snelle desensibilisatieprotocollen ontwikkeld voor het uitvoeren van in vitro fertilisatie, waarbij de toegediende hormoondosis om de 20 minuten in 8 tot 10 stappen wordt verhoogd. Een ander even succesvol desensibilisatieprotocol voor PMS en gewone miskramen waren drie intradermale injecties met toenemende hormoondosissen in de loop van drie maanden. De meest recent gepubliceerde studie beschrijft 24 gevallen van progestageen overgevoeligheid met een gedetailleerde diagnostische benadering waarbij exogene of endogene progestageen bronnen als triggers van reacties werden vastgesteld en verschillende desensibilisatie routes als geschikte behandelingsprotocollen werden gerapporteerd
Tot op de dag van vandaag kunnen de verschillende desensibilisatie methoden alleen worden beschouwd als experimentele benaderingen. De juiste diagnose en een zorgvuldige selectie van patiënten moeten worden beschouwd als absoluut essentieel voor het klinische succes van elke therapeutische interventie.