Zwarte slaven speelden een belangrijke, zij het onwillige en over het algemeen onbeloonde, rol bij het leggen van de economische fundamenten van de Verenigde Staten – vooral in het Zuiden. Zwarten speelden ook een hoofdrol in de ontwikkeling van de zuidelijke spraak, folklore, muziek, dans en voeding, waarbij ze de culturele kenmerken van hun Afrikaanse thuislanden vermengden met die van Europa. In de 17e en 18e eeuw werkten Afrikaanse en Afro-Amerikaanse (in de Nieuwe Wereld geboren) slaven voornamelijk op de tabaks-, rijst- en indigoplantages van de zuidelijke zeekust. Uiteindelijk raakte de slavernij geworteld in de enorme katoen- en suikerplantages van het Zuiden. Hoewel Noordelijke zakenlieden grote fortuinen verdienden aan de handel in tot slaaf gemaakte mensen en aan investeringen in Zuidelijke plantages, was slavernij nooit wijdverbreid in het Noorden.
Crispus Attucks, een voormalige slaaf die werd gedood in het bloedbad van Boston in 1770, was de eerste martelaar voor de zaak van de Amerikaanse onafhankelijkheid van Groot-Brittannië. Tijdens de Amerikaanse Revolutie vochten zo’n 5.000 zwarte soldaten en zeelieden aan Amerikaanse zijde. Na de Revolutie werden sommige slaven, met name voormalige soldaten, vrijgelaten en schaften de noordelijke staten de slavernij af. Maar met de ratificatie van de grondwet van de Verenigde Staten in 1788 werd de slavernij in het Zuiden steviger verankerd dan ooit. De grondwet rekende een slaaf tot drievijfde van een persoon voor belastingdoeleinden en vertegenwoordiging in het Congres (waardoor het aantal vertegenwoordigers uit de slavenstaten toenam), verbood het Congres de Afrikaanse handel in tot slaaf gemaakte volkeren vóór 1808 af te schaffen, en voorzag in de terugkeer van voortvluchtige slaven naar hun eigenaars.
In 1807 ondertekende president Thomas Jefferson een wet die officieel een einde maakte aan de Afrikaanse handel in tot slaaf gemaakte volkeren, die in januari 1808 van start ging. Deze wet betekende echter niet het einde van de slavernij. Integendeel, zij stimuleerde de groei van de binnenlandse handel in tot slaaf gemaakte volkeren in de Verenigde Staten, vooral als bron van arbeidskrachten voor de nieuwe katoengebieden in het zuidelijke binnenland. Het aanbod van slaven werd in toenemende mate aangevuld met de praktijk van het “slaven fokken”, waarbij vrouwelijke slaven al op 13-jarige leeftijd werden verkracht en gedwongen om zo vaak mogelijk te bevallen.
Wetten die bekend staan als de slavencodes regelden het slavensysteem om absolute controle door de meester en volledige onderwerping door de slaaf te bevorderen. Onder deze wetten was de slaaf een roerend goed – een stuk eigendom en een bron van arbeid die kon worden gekocht en verkocht als een dier. De slaaf mocht geen stabiel gezinsleven leiden en had weinig privacy. Het was de slaaf bij wet verboden te leren lezen of schrijven. De zachtmoedige slaaf ontving tekenen van gunst van de meester, en de opstandige slaaf lokte wrede straffen uit. Een sociale hiërarchie onder de plantageslaven hielp hen ook verdeeld te blijven. Aan de top stonden de huisslaven; daarna kwamen de geschoolde handwerkslieden; onderaan stonden de overgrote meerderheid van de landarbeiders, die het zwaarst te verduren hadden in het harde leven op de plantage.
Dankzij deze strakke controle waren er maar weinig succesvolle slavenopstanden. Slavencomplotten werden steevast verraden. De opstand onder leiding van Cato in Stono, South Carolina, in 1739 kostte aan 30 blanken het leven. Een slavenopstand in New York City in 1741 veroorzaakte zware materiële schade. Sommige slavenopstanden, zoals die van Gabriel Prosser (Richmond, Virginia, in 1800) en Denmark Vesey (Charleston, South Carolina, in 1822), waren zorgvuldig gepland. De slavenopstand die misschien wel het meest beangstigend was voor slaveneigenaren was die geleid door Nat Turner (Southampton, Virginia, in 1831). Voordat Turner en zijn mede-samenzweerders gevangen werden genomen, hadden ze ongeveer 60 blanken vermoord.
Het individuele verzet van slaven nam vormen aan als moeders die hun pasgeboren kinderen doodden om hen te redden van de slavernij, het vergiftigen van slaveneigenaren, het vernielen van machines en oogsten, brandstichting, veinzen en weglopen. Duizenden weggelopen slaven werden naar de vrijheid geleid in het Noorden en in Canada door zwarte en blanke abolitionisten die een netwerk van geheime routes en schuilplaatsen organiseerden dat bekend kwam te staan als de Underground Railroad. Een van de grootste helden van de Underground Railroad was Harriet Tubman, een voormalige slavin die op talrijke reizen naar het Zuiden honderden slaven hielp ontsnappen naar de vrijheid.