De verteller van het verhaal, Francis Wayland Thurston, vertelt over zijn ontdekking van verschillende notities die zijn nagelaten door zijn oudoom, George Gammell Angell, een vooraanstaand professor in Semitische talen aan de Brown University in Providence, Rhode Island, die stierf in de winter van 1926 nadat hij was geduwd door een “nautisch uitziende neger”.
Het eerste hoofdstuk, “The Horror in Clay”, gaat over een klein bas-reliëf sculptuur gevonden tussen de notities, die de verteller beschrijft: “Mijn enigszins extravagante verbeelding leverde gelijktijdig beelden op van een octopus, een draak en een menselijke karikatuur. … Een pulpachtige, tentakelachtige kop torende boven een grotesk en geschubd lichaam met rudimentaire vleugels.” Het beeld is het werk van Henry Anthony Wilcox, een student aan de Rhode Island School of Design, die zijn creatie baseerde op een delirische droom van “grote Cyclopische steden van titanische blokken en hemelse monolieten, allen druipend van groen slijm en sinister met latente horror.” Verwijzingen naar zowel Cthulhu als R’lyeh zijn opgenomen in brieven geschreven door Wilcox.
Angell ontdekt ook rapporten van “bizarre geestesziekten en uitbarstingen van groepsgekte of manie” over de hele wereld (in New York City, “hysterische Levantijnen” die de politie bestormen; in Californië, een Theosofische kolonie die zich kleedt in witte gewaden in afwachting van een “glorieuze vervulling”).
Het tweede hoofdstuk, “The Tale of Inspector Legrasse”, bespreekt de eerste keer dat de Professor het woord “Cthulhu” had gehoord en een soortgelijk beeld had gezien. Op de 1908 bijeenkomst van de American Archaeological Society in St. Louis, Missouri, vroeg een New Orleans politie-ambtenaar genaamd John Raymond Legrasse aan de verzamelde antiquaren om een afgodsbeeld gebeeldhouwd uit een mysterieuze groen-zwarte steen te identificeren. Legrasse had het relikwie maanden eerder ontdekt in de moerassen ten zuiden van New Orleans, tijdens zijn inval in een vermeende voodoo cultus. Het afgodsbeeld lijkt op Wilcox’ beeldhouwwerk en stelde een “ding voor, dat instinctief leek met een angstaanjagende en onnatuurlijke kwaadaardigheid, enigszins opgeblazen was, en kwaadaardig hurkte op een rechthoekig blok of voetstuk bedekt met onleesbare tekens.”
Op 1 november 1907 leidde Legrasse een groep collega-politieagenten op zoek naar een aantal vrouwen en kinderen die verdwenen waren uit een krakersgemeenschap. De politie vond de “vreemdsoortig verminkte” lichamen van de slachtoffers die werden gebruikt in een ritueel waarbij 100 mannen – allemaal van een “geestelijk afwijkend type” – “brulden, blèrden en kronkelden” en herhaaldelijk de zin scandeerden: “Ph’nglui mglw’nafh Cthulhu R’lyeh wgah’nagl fhtagn”. Na vijf van de deelnemers te hebben gedood en 47 anderen te hebben gearresteerd, ondervroeg Legrasse de mannen voordat hij “de centrale gedachte van hun afschuwelijke geloof” te weten kwam:
“Zij aanbaden, zo zeiden zij, de Grote Ouden die leefden eeuwen voordat er mensen waren …. en … een cultus vormden die nooit was gestorven … verborgen in verre woestijnen en donkere plaatsen over de hele wereld tot de tijd dat de grote priester Cthulhu, vanuit zijn donkere huis in de machtige stad R’lyeh onder de wateren, zou opstaan en de aarde weer onder zijn heerschappij zou brengen. Op een dag zou hij roepen, als de sterren klaar waren, en de geheime cultus zou altijd wachten om hem te bevrijden.”
De gevangenen identificeren het in beslag genomen afgodsbeeld als Cthulhu zelf, en vertalen hun mysterieuze zin als: “In zijn huis in R’lyeh, wacht de dode Cthulhu dromend.” Een bijzonder spraakzame cultist, bekend als Old Castro, noemde het centrum van hun cult als Irem, de Stad van de Zuilen in Arabië, en verwees naar een zin in de Necronomicon: “Dat is niet dood wat eeuwig kan liggen, en met vreemde aeonen kan zelfs de dood sterven.”
Een van de aanwezige academici, William Channing Webb, hoogleraar antropologie aan Princeton, verklaart dat hij tijdens een expeditie in 1860 naar de westkust van Groenland “een bijzondere stam van ontaarde Eskimo’s aantrof, wier godsdienst, een merkwaardige vorm van duivelsaanbidding, hem versteld deed staan door zijn opzettelijke bloeddorstigheid en weerzinwekkendheid”. Webb beweert dat de Groenlandse cultus zowel hetzelfde gezang als een soortgelijke “afschuwelijke” fetisj bezat. Thurston, de verteller, overweegt dat “Mijn houding er nog steeds een van absoluut materialisme was, zoals ik zou willen dat het nog steeds zo was.”
In het derde hoofdstuk, “De waanzin van de zee”, leest Thurston een artikel gedateerd 18 april 1925, uit het Sydney Bulletin, een Australische krant. Het artikel meldt de ontdekking van een verlaten schip in de Stille Oceaan met slechts één overlevende – een Noorse zeeman genaamd Gustaf Johansen, tweede stuurman aan boord van de Emma, een schoener die oorspronkelijk voer vanuit Auckland, Nieuw-Zeeland. Op 22 maart stuitte de Emma op een zwaar bewapend jacht, de Alert, dat werd bemand door “een vreemde en kwaadaardig uitziende bemanning van Kanaka’s en half-kasten” uit Dunedin. Na zonder provocatie door de Alert te zijn aangevallen, doodde de bemanning van de Emma iedereen aan boord, maar verloor haar eigen schip in de strijd. De overlevende bemanningsleden vorderen het schip van hun tegenstander en komen aan op een onbekend eiland in de buurt van 47°9′S 126°43′W / 47.150°S 126.717°W. Met uitzondering van Johansen en een medezeiler (die vervolgens stierf op hun weg terug naar Auckland, Nieuw-Zeeland als gevolg van waanzin door het zien van wat zich op dat onbekende eiland bevond), komen de overige bemanningsleden om op het eiland. Johansen onthult nooit de oorzaak van hun dood.
Thurston reist naar Nieuw Zeeland en dan Australië, waar hij in het Australisch Museum een beeld ziet dat uit het Alert is gehaald met een “inktviskop, drakenlichaam, geschubde vleugels, en hiëroglyphed pedestal”. Terwijl hij in Oslo is, verneemt Thurston dat Johansen plotseling is gestorven tijdens een ontmoeting met twee Lascars bij de haven van Göteborg. Johansen’s weduwe geeft Thurston een manuscript geschreven door haar overleden echtgenoot, dat het lot onthult van iedereen aan boord van de Emma. Het niet in kaart gebrachte eiland wordt beschreven als “een kustlijn van modder, slib en Cyclopeaans metselwerk dat niets minder kan zijn dan de tastbare substantie van de grootste verschrikking op aarde – de nachtmerrie van de lijkenstad R’lyeh”. De bemanning heeft moeite om de niet-Euclidische geometrie van hun omgeving te begrijpen. Wanneer een van de matrozen per ongeluk een “monsterlijk uitgesneden portaal” opent, laat hij Cthulhu vrij:
“Het kwam slobberend in zicht en wurmde zich tastend in zijn geleiachtige groene immensiteit door de zwarte deuropening. … De sterren stonden weer recht, en wat een eeuwenoude cultus niet met opzet had gedaan, had een groep onschuldige zeelieden per ongeluk gedaan. Na triljoenen jaren was de grote Cthulhu weer vrij en op jacht naar verrukking.”
Voordat hij vlucht met zijn bemanningsleden, die bijna allemaal worden gedood, beschrijft Johansen Cthulhu als “een berg die wandelt of struikelt”. Johansen en een matroos genaamd Briden klimmen aan boord van het jacht voordat ze wegvaren. Echter, Cthulhu duikt in de oceaan en achtervolgt hun vluchtende schip. Gelukkig draait Johansen zijn jacht om en ramt het in het hoofd van het schepsel, dat barst met “een smerige smurrie als van een gespleten zonnevis” – om onmiddellijk te beginnen met regenereren. De Alert ontsnapt uit R’lyeh, waarbij Briden krankzinnig wordt en kort daarna sterft. Nadat hij het manuscript af heeft, realiseert Thurston zich dat hij nu een mogelijk doelwit is en denkt: “Ik weet te veel, en de sekte leeft nog.”