Een vergelijking van de meest relevante PK- en PD-parameters voor sildenafil, vardenafil en tadalafil is te vinden in tabel 1.
Absorptie van PDE5-remmers
Alle drie momenteel beschikbare PDE5-remmers worden na orale toediening snel geabsorbeerd met een vergelijkbare aanvangstijd, en de piekconcentraties worden iets eerder bereikt voor vardenafil vergeleken met sildenafil en tadalafil. Na orale toediening wordt sildenafil snel geabsorbeerd en bereikt de Cmax binnen 1 uur (bereik: 0,5-2 uur) in nuchtere toestand. De aanvangstijd is meestal 30 min tot 2 uur na toediening, hoewel aanvangstijden tot 11 min na inname zijn gemeld.16 Vardenafil wordt ook snel geabsorbeerd, met een aanvangstijd die leidt tot geslachtsgemeenschap voltooiing meestal 30 min tot 2 uur na toediening, hoewel dit al 16 min na inname is gemeld. Voor het 10 mg dosisniveau van vardenafil werd een iets langere tmax gerapporteerd (∼0,9 uur) dan voor de 20 en 40 mg dosisniveaus (∼0,7 uur).16, 17, 18 Tadalafil heeft een tmax van ongeveer 2 uur en een aanvangstijd van 30-120 minuten na inname, maar aanvangstijden zo vroeg als 16 minuten na inname zijn ook beschreven.19, 20
Gemelde Cmax-waarden na therapeutische doses van sildenafil, vardenafil, en tadalafil varieerden tussen 127 en 560 μg/l (25-100 mg),16 9,05 μg/l en 20,9 μg/l (10-20 mg),16, 17, 18 en 378 μg/l (20 mg),16, 21 respectievelijk.
Sildenafil en vardenafil hebben slechts een beperkte orale biologische beschikbaarheid, voornamelijk als gevolg van uitgebreid presystemisch metabolisme in de darmwand en hepatisch first-pass metabolisme via CYP3A4 en/of CYP3A5. De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid is ongeveer 38-41% voor sildenafil en 15% voor vardenafil.22, 15, 23, 24 De lagere en variabele orale biologische beschikbaarheid van vardenafil vergeleken met sildenafil lijkt een belangrijke factor te zijn in de grotere variabiliteit tussen en binnen proefpersonen in orale klaring en systemische blootstelling vergeleken met sildenafil en tadalafil. Absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet gerapporteerd, maar ten minste 36% van de dosis wordt geabsorbeerd uit een orale oplossing.25
Toediening van een vette maaltijd had geen significant effect op de snelheid en mate van absorptie van tadalafil, maar verminderde de snelheid van absorptie voor sildenafil en vardenafil. Wanneer sildenafil werd ingenomen met een vetrijke maaltijd, werd de tmax met ongeveer 1 uur vertraagd, de Cmax met 29% en de AUC met 11%.26 Wanneer 20 mg vardenafil oraal werd toegediend onmiddellijk na consumptie van een vetrijk ontbijt, was de gemiddelde Cmax 18% lager en de mediane tmax met 1 uur vertraagd, maar er was geen verandering in de AUC, en de relatieve biologische beschikbaarheid vergeleken met toediening na een nacht vasten was 101%. De absorptie- en PD-eigenschappen van tadalafil worden niet beïnvloed door voedsel, en het geneesmiddel kan dus worden toegediend zonder rekening te houden met voedselconsumptie.27 Hoewel dit is geïnterpreteerd als een voordeel voor tadalafil omdat het niet nodig is om de timing van de maaltijden te coördineren rond seksuele activiteit, blijft het tot nu toe onduidelijk of de voedsel-geïnduceerde toename in tmax en afname in Cmax voor sildenafil en vardenafil klinische relevantie hebben.
Distributie van PDE5-remmers
Alledrie de PDE5-remmers hebben een hoog distributievolume, dat het totale volume van het lichaamswater (ongeveer 42 l) aanzienlijk overschrijdt, wat wijst op distributie in weefsels en mogelijk binding aan extravasculaire eiwitten. Na intraveneuze toediening is het gemiddelde stationaire verdelingsvolume (Vss) 105 l voor sildenafil en 208 l voor vardenafil.26, 28 Tadalafil heeft een schijnbaar verdelingsvolume (V/F) van 60-70 l.29 Van alle drie de verbindingen kwam een verwaarloosbare hoeveelheid van de toegediende dosis PDE5-remmer voor in het sperma van proefpersonen, wat suggereert dat de kans op effecten bij de partners van patiënten die deze verbindingen gebruiken gering is.
Alle drie de PDE5-remmers zijn op vergelijkbare wijze sterk gebonden aan plasma-eiwitten. Sildenafil en zijn actieve metaboliet (UK-103 320) hebben een vergelijkbare mate van plasma-eiwitbinding (∼96%), waarbij sildenafil gebonden is aan albumine en UK-103 320 ongeveer in gelijke mate aan albumine en α1-zuur-glycoproteïne.30 Vardenafil is voor 93-95% gebonden, ongeveer 80% aan albumine en 11% aan α1-zuur-glycoproteïne.31 Plasma-eiwitbinding voor tadalafil werd gerapporteerd als 94%, met α1-acid glycoproteïne en albumine als belangrijkste bindende eiwitten.25
Metabolisme van PDE5-remmers
Het CYP3A-systeem is de belangrijkste metabolische route voor sildenafil, vardenafil, en tadalafil. Daarnaast dragen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6 ook bij aan het metabolisme van sildenafil, en CYP2C9 aan het metabolisme van vardenafil (tabel 1). De metabolische routes voor sildenafil en vardenafil zijn vrij complex, met 16 en 14 verschillende metabolieten, respectievelijk geïdentificeerd. Tadalafil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 tot een catecholmetaboliet, die verder uitgebreide methylering en glucuronidering ondergaat om methylcatechol en methylcatecholglucuronidemetabolieten te vormen.25
Zowel sildenafil als vardenafil hebben actieve metabolieten die plasmaconcentraties bereiken die hoog genoeg zijn om bij te dragen aan het totale werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van deze geneesmiddelen. De belangrijkste circulerende metaboliet van sildenafil is N-desmethyl sildenafil (UK-103 320), waarvan is aangetoond dat deze 50% van de potentie van het oorspronkelijke geneesmiddel bezit voor het remmen van PDE5 en verantwoordelijk is voor ongeveer 20% van de farmacologische effecten van sildenafil.30 De drie belangrijkste circulerende metabolieten van vardenafil bezitten ook farmacologische activiteit. De belangrijkste circulerende metaboliet, M1, heeft 28% van de potentie van vardenafil voor remming van PDE5, terwijl de andere twee metabolieten respectievelijk 5,6 en 4,9% bezitten. Uitgaande van een systemische blootstelling van 26% van de moederverbinding, is de bijdrage van M1 aan de totale vardenafil-activiteit 7%. De belangrijkste circulerende metaboliet van tadalafil in plasma is methylcatechol glucuronide, dat meer dan 10 000 keer minder affiniteit voor PDE5 heeft dan het oorspronkelijke geneesmiddel, en dus naar verwachting klinisch inactief is bij de waargenomen metabolietconcentraties.29
Eliminatie van PDE5-remmers
De belangrijkste eliminatieroute voor alle PDE5-remmers is levermetabolisme, waarbij renale excretie van onveranderd geneesmiddel 1% of minder van de eliminatieroutes uitmaakt. Sildenafil wordt voornamelijk als metabolieten uitgescheiden in de feces (73-88%) en in mindere mate in de urine (6-15%), waarbij na orale toediening geen onveranderd sildenafil in de urine of feces wordt aangetroffen. Ook vardenafil wordt na orale toediening uitgebreid gemetaboliseerd en voornamelijk als metabolieten uitgescheiden in de feces (91-95%) en in geringe mate in de urine (2-6%).23 Slechts 1% van de toegediende dosis vardenafil wordt in onveranderde vorm in de urine uitgescheiden.31 Ook tadalafil wordt na orale toediening voornamelijk als inactieve metabolieten uitgescheiden, voornamelijk in de feces (61%) en in mindere mate in de urine (36%).29
Sildenafil heeft een systemische klaring van 41 l/u, bepaald na i.v. toediening bij gezonde proefpersonen.26 De populatieschatting voor orale klaring (CL/F) van sildenafil bij patiënten met ED was 58,5 l/u.32 De totale lichaamsklaring van vardenafil na i.v. toediening is met 56 l/u vergelijkbaar met die van sildenafil.18, 28 Sildenafil en vardenafil kunnen worden geclassificeerd als niet-restrictief geklaarde geneesmiddelen met een intermediaire tot hoge leverextractieratio op basis van hun relatief hoge systemische klaring na i.v. toediening.15, 33 In overeenstemming met deze classificatie hebben sildenafil en vardenafil beide een relatief lage orale biologische beschikbaarheid als gevolg van uitgebreid first-pass metabolisme. Daarentegen heeft tadalafil een gemiddelde orale klaring van 2,5 l/u bij gezonde proefpersonen, en kan worden geclassificeerd als een geneesmiddel met een lage lever-extractieratio.15
De relatief vergelijkbare verdelingsvolumes samen met de aanzienlijke verschillen in systemische klaring tussen de PDE5-remmers resulteren in duidelijke verschillen in hun eliminatiehalfwaardetijden, 3-5 uur voor sildenafil en 4-5 uur voor vardenafil vergeleken met 17,5 uur voor tadalafil. De langere halfwaardetijd van tadalafil resulteert in een breder venster van klinische responsiviteit in vergelijking met sildenafil en vardenafil. Deze langere werkingsduur vereist minder tijdsbeperkingen voor de effectiviteit van tadalafil en is geïnterpreteerd als een voordeel door de mogelijkheid te bieden voor meer spontane seksuele activiteit. Tadalafil is echter zelfs 5 dagen na orale toediening in plasma aangetroffen als gevolg van de lange halfwaardetijd. Dit suggereert de mogelijkheid van accumulatie van het geneesmiddel indien het regelmatig en met korte tussenpozen wordt ingenomen, wat kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen bij overmatig gebruik van deze PDE5-remmer.15
Blootstelling-responsrelatie van PDE5-remmers
Volgens de Amerikaanse en Europese etiketteringsinformatie is de aanbevolen startdosis voor sildenafil bij de meeste patiënten 50 mg, in te nemen naar behoefte, ongeveer 1 uur voor de seksuele activiteit.34, 35 Deze dosis sildenafil kan, afhankelijk van de werkzaamheid en verdraagbaarheid, worden getitreerd tot 100 mg of verlaagd tot 25 mg. Voor de meeste patiënten is de aanbevolen startdosis voor vardenafil 10 mg, die volgens de Amerikaanse etiketteringsinformatie ongeveer 60 min voor de seksuele activiteit moet worden ingenomen en volgens de etiketteringsinformatie van de Europese Unie (EU) 25-60 min voor de seksuele activiteit.22, 31 De vardenafil dosis kan worden verhoogd tot een maximum van 20 mg of verlaagd tot 5 mg op basis van werkzaamheid en verdraagbaarheid. De aanbevolen startdosis van tadalafil varieert tussen de wereldwijde markten. In de VS en Europa is de aanbevolen dosis voor tadalafil 10 mg vóór de seksuele activiteit, met een aanbevolen maximale doseringsfrequentie van eenmaal daags.21, 25 Doses kunnen op basis van werkzaamheid en verdraagbaarheid worden aangepast naar een hogere (20 mg) of lagere (5 mg) dagelijkse dosis.
Voor geen van de drie PDE5-remmers zijn duidelijke concentratie-effect relaties vastgesteld. Beperkte blootstellings-responsbeoordelingen voor sildenafil toonden aan dat noch de AUC van sildenafil noch van zijn belangrijkste actieve metaboliet of een combinatie van beide betere voorspellers van het resultaat waren dan dosis. In een dosis-respons studie van sildenafil werd gezien dat toenemende doses sildenafil geassocieerd waren met een verbeterde erectiele functie, zoals gemeten door vragenlijsten over het bereiken en behouden van erecties.36 Er was echter geen duidelijke correlatie tussen plasmaconcentraties van sildenafil en zijn metabolieten en de tijd tot het begin van erecties of de duur van stijfheid. Met behulp van een Emax-model werd de gemiddelde ED50 geschat op 36-41 mg op basis van verschillende vragenlijst-afgeleide effectiviteitsscores. Diabetische patiënten bleken minder goed te reageren met hogere ED50 schattingen van 182 mg.34 De incidentie van bijwerkingen was veel groter bij de 200 mg dosis sildenafil dan bij lagere doses. Bij deze dosis werden AUC-waarden van meer dan 2600 μg h/l en Cmax-waarden van meer dan 500 μg/l geassocieerd met een incidentie van 40% van abnormale visusepisoden, 15% van gastro-intestinale voorvallen en 25% van vasculaire voorvallen.34
Voor vardenafil zijn de blootstellings-responsbeoordelingen tot nu toe beperkt gebleven tot twee relatief kleine fase II-onderzoeken waarin het effect van orale vardenafildoseringen van 10 versus 20 en 20 versus 40 mg op de stijfheid en tumescentie van de penis werd vergeleken.17, 18, 31 Hoewel alle doses een significante werkzaamheid lieten zien in vergelijking met placebo, was er geen bewijs voor een dosisafhankelijke verbetering van de werkzaamheid na de dosis van 10 mg.
De werkzaamheid van tadalafil bij ED wordt gekenmerkt door een duidelijke niet-lineaire, verzadigbare dosis-responsrelatie die werd gekarakteriseerd met behulp van een Emax-model.37 De ernst van de ED bleek verantwoordelijk te zijn voor een groot deel van de variabiliteit in de dosis-responsrelatie tussen patiënten, met een grotere verbetering van de erectiele functie bij zwaarder getroffen personen.27, 37 De absolute prestatie bij elk dosisniveau was echter het hoogst bij de minst zwaar getroffen personen. De doses tadalafil die nodig waren om een half-maximale verbetering (ED50) te bereiken, zoals gekwantificeerd door de International Index of Erectile Function-vragenlijst, waren respectievelijk 4,7, 7,1 en 10,1 mg voor patiënten met lichte, matige en ernstige ED.15, 37
PDE-selectiviteit en bijwerkingen
De farmacodynamiek van PDE5-remmers wordt bepaald door hun potentie en selectiviteit ten aanzien van PDE-remming. Sildenafil, vardenafil en tadalafil verschillen allemaal in hun potentie en selectiviteit voor de 11 bekende PDE-families, wat leidt tot verschillen in hun activiteit en bijwerkingen.
Alledrie de geneesmiddelen zijn krachtige remmers van PDE5. De geneesmiddelconcentratie die de helft van de maximale remming van de PDE5-activiteit veroorzaakt, IC50, werd gerapporteerd als 3,5-8,5 nM voor sildenafil, 0,1-0,7 nM voor vardenafil, en 0,94-6,4 nM voor tadalafil.25, 31, 34, 38, 39 Dus, vardenafil is de PDE5-remmer met de hoogste potentie.
M Meer onderscheidend voor de farmacodynamiek van PDE5-remmers is echter selectiviteit in plaats van potentie. De selectiviteit van PDE5-remming wordt uitgedrukt als de verhouding tussen de IC50 voor een bepaalde PDE en de IC50 voor remming van PDE5. Uit de selectiviteitsratio’s in tabel 2 wordt duidelijk dat potentiële bijwerkingen kunnen ontstaan door remming van PDE1, PDE6, of PDE11 tijdens de farmacotherapie met PDE5-remmers.38, 39, 40
Voor PDE1 liggen de selectiviteitsratio’s voor sildenafil en vardenafil duidelijk onder die van tadalafil, maar hebben een relatief ruime marge van 41-136-voudige selectiviteit. Remming van PDE1 kan klinisch relevant zijn, aangezien PDE1 tot expressie komt in de hersenen, in myocardcellen en in vasculaire gladde spiercellen. Remming van PDE1-subtypes kan vasodilatatie, tachycardie en flushing veroorzaken.38
De laatste tijd is veel aandacht besteed aan de niet-selectiviteit van PDE5-remmers ten opzichte van PDE6. PDE6 komt alleen tot expressie in het netvlies en is van belang voor de visuele transductie. Er is aangetoond dat remming van PDE5 het gezichtsvermogen kan verstoren. De FDA heeft onlangs een mogelijk verband gemeld tussen een klein aantal gevallen van gezichtsverlies als gevolg van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie en het gebruik van sildenafil, vardenafil, en tadalafil. Tadalafil is duidelijk selectiever dan vardenafil of sildenafil voor remming van PDE5 dan voor remming van PDE6 (tabel 2). Dit verschil in selectiviteitsverhouding van tadalafil ten opzichte van sildenafil of vardenafil kan een verklaring zijn voor de lagere frequentie van visuele bijwerkingen met tadalafil (<0,1%) in vergelijking met sildenafil (bijv, kleurschakering van het gezichtsvermogen (chromatopsie), verhoogde gevoeligheid voor licht of wazig zien bij ⩽3% van de patiënten), of vardenafil (bijv. wazig zien, chromatopsie bij <1% van de patiënten) bij therapeutische doses.41
De fysiologische relevantie van PDE11 is nog onbekend, maar PDE11 wordt onder andere aangetroffen in skeletspierweefsel. Tadalafil is de PDE5-remmer met de laagste selectiviteitsratio ten opzichte van PDE11. Rugpijn en myalgie komen vaker voor bij tadalafil dan bij andere PDE5-remmers, mogelijk als gevolg van de effecten op PDE11. Myalgie en rugpijn zijn echter ook gemeld tijdens de behandeling met sildenafil en vardenafil, hoewel deze effecten minder vaak optraden.38, 41
Over het algemeen wordt de behandeling van ED met PDE5-remmers goed verdragen, en de bijwerkingen van alle drie de middelen zijn opmerkelijk vergelijkbaar, met bij alle middelen enige neiging tot hoofdpijn, blozen, rhinitis, dyspepsie, en myalgie. Al deze bijwerkingen houden waarschijnlijk direct of indirect verband met de primaire werking van de middelen als PDE5-remmers.16
Pedicijninteracties van PDE5-remmers
Als metabolisme via CYP3A de belangrijkste eliminatieroute is voor alle drie de PDE5-remmers, hebben alle induceerders en remmers van CYP3A-activiteit de potentie om te interfereren met de systemische blootstelling en eliminatie van sildenafil, vardenafil, en tadalafil. Tabel 3 bevat een lijst van PK- en PD-interacties die mogelijk een aanpassing van de dosering vereisen.
Voor inducers van CYP3A-activiteit is het interactiepotentieel klinisch alleen geverifieerd voor rifampine en tadalafil. Desalniettemin wordt verwacht dat voorbehandeling met inductoren van CYP3A4 zal leiden tot een afname van de systemische blootstelling aan PDE5-remmers. Bij sterke remmers van het CYP3A-gemedieerde metabolisme werd een verhoogde systemische blootstelling voor deze PDE5-remmers waargenomen na ritonavir, indinavir, saquinavir, erytromycine, en ketoconazol. Grapefruitsap als selectieve remmer van CYP3A-gemedieerd darmmetabolisme verhoogde ook de systemische blootstelling aan sildenafil en vardenafil, wat de substantiële bijdrage van presystemisch metabolisme aan de totale eliminatie van deze verbindingen onderstreept. Evenzo was de systemische blootstelling voor beide geneesmiddelen verhoogd tijdens gelijktijdige behandeling met de niet-specifieke CYPremmer cimetidine. Met name ritonavir als remmer van zowel CYP3A als CYP2C-gemedieerd metabolisme had een ongewoon sterk effect op vardenafil, waarbij de systemische blootstelling gemiddeld 49-voudig toenam met individuele waarden tot het 300-voudige, waarschijnlijk als gevolg van gelijktijdige remming van de CYP3A4 en CYP2C9-gemedieerde belangrijkste eliminatieroutes van vardenafil en de intestinale exporttransporter P-glycoproteïne. Het effect van ritonavir op sildenafil was veel minder uitgesproken (11-voudig), omdat er naast CYP3A4 en CYP2C9 nog andere compenserende eliminatieroutes beschikbaar waren.15 Voor het CYP3A-, maar niet CYP2C-substraat tadalafil was de toename van de systemische blootstelling slechts 2,6-voudig bij gelijktijdige behandeling met ritonavir. Desondanks beveelt de Amerikaanse etikettering, in tegenstelling tot de voorschrijfinformatie in de EU, slechts 50% dosisreductie aan, maar geen contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik van vardenafil en ritonavir.25, 43
Tadalafil’s absorptiesnelheid werd tot 30% verlaagd bij gelijktijdige toediening met maagzuurremmers. Er werd geen effect waargenomen voor sildenafil of vardenafil bij gelijktijdige toediening met maagzuurremmers.31, 35
Toediening van sildenafil, vardenafil en tadalafil is gecontra-indiceerd met nitraten, omdat van PDE5-remmers bekend is dat ze het hypotensieve effect van nitraten versterken. Daarnaast is ook aangetoond dat sildenafil (100 mg) het hypotensieve effect van amlodipine (5 of 10 mg) en doxazosine (4 mg) versterkt.44 Evenzo resulteerde vardenafil (10 of 20 mg) bij gelijktijdige toediening met α-blokkers (zoals terazosine en tamsulosine) en met nifedipine aan gezonde vrijwilligers bij sommige proefpersonen in hypotensie. Elke andere α-adrenerge antagonist dan 0,4 mg tamsulosine eenmaal daags is gecontra-indiceerd, aangezien tadalafil (20 mg) het bloeddrukverlagende effect van doxazosine aanzienlijk versterkte. Er zijn ook aanwijzingen voor een PD-interactie tussen 20 mg tadalafil en chronisch toegediende angiotensine AT1-receptorantagonisten bij hypertensieve personen. Een meer gedetailleerde beschrijving van alle bestudeerde PK- en PD-interacties met sildenafil, vardenafil en tadalafil is elders beschreven.15
PDE5-remmers bij speciale populaties
De goed beschreven afname van de metabolische activiteit van CYP3A en CYP2C met het ouder worden wordt weerspiegeld door een toename van de systemische blootstelling aan alle drie de PDE5-remmers.45 Bij mannen van ⩾65 jaar was de AUC van sildenafil ongeveer tweemaal zo hoog en de gemiddelde Cmax-waarden ongeveer 60-70% hoger dan bij jongere mannen.34, 35 Voor vardenafil zijn de AUC en de Cmax bij oudere mannen met respectievelijk 52 en 34% verhoogd. Daarom worden voor oudere mannen lagere startdoses aanbevolen, namelijk 25 mg voor sildenafil en 5 mg voor vardenafil.22, 31 Dergelijke aanpassingen zijn niet nodig voor oudere mannen die tadalafil gebruiken.25, 43
Een ernstige nierfunctiestoornis resulteerde in een toename van de systemische blootstelling voor alle drie geneesmiddelen, maar rechtvaardigde dosisverlagingen voor sildenafil en tadalafil in de betrokken patiëntenpopulatie. Voor sildenafil resulteerde toediening van een orale dosis van 50 mg aan personen met ernstige nierinsufficiëntie in een verdubbeling van de AUC en Cmax van sildenafil en zijn actieve metaboliet in vergelijking met personen zonder nierinsufficiëntie.23 Voor vardenafil hadden patiënten met matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) en ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml/min) een iets hogere blootstelling aan vardenafil in vergelijking met gezonde proefpersonen, met verhogingen van respectievelijk 31 en 21%.17 Voor tadalafil resulteerde een eenmalige dosis van 5-10 mg tadalafil in een verdubbeling van de AUC bij proefpersonen met lichte of matige nierinsufficiëntie. Bij personen met eindstadium nierziekte die hemodialyse ondergingen, werd een tweevoudige toename van de Cmax en een 3,7-4,1-voudige toename van de AUC waargenomen na toediening van een dosis van respectievelijk 10 of 20 mg tadalafil.41, 43 Aangezien de renale eliminatie slechts 1% of minder bijdraagt aan de systemische klaring voor al deze geneesmiddelen, is de toename van de systemische blootstelling hoogstwaarschijnlijk het gevolg van een indirecte remming van de leverfunctie secundair aan de nierfunctiestoornis, waarschijnlijk door accumulatie van endogene stoffen die de levermetaboliserende enzymen remmen, en/of via hemodynamische veranderingen die de leverdoorbloeding beïnvloeden.15
Milde en matige leverfunctiestoornissen verhoogden de Cmax en AUC voor sildenafil en vardenafil, maar hadden geen significant effect op de farmacokinetiek van tadalafil. Bij proefpersonen met leverfunctiestoornissen (Child-Pugh A en B) werd de orale klaring van sildenafil verminderd met 46%, wat resulteerde in een 84% toename van de AUC, een 47% toename van de Cmax en een 34% verlenging van de t1/2.34, 35 Terwijl bij proefpersonen met lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) de Cmax en AUC van vardenafil na een dosis van 10 mg vardenafil met respectievelijk 22 en 17% stegen in vergelijking met proefpersonen met een normale leverfunctie, bedroeg de stijging bij proefpersonen met matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) respectievelijk 130 en 160%.22, 31 In de Amerikaanse etiketteringsinformatie voor vardenafil wordt een lagere startdosis van het geneesmiddel (5 mg) aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis, en de maximale dosis zou niet hoger mogen zijn dan 10 mg.31 Bij personen met lichte en matige leverinsufficiëntie resulteerde toediening van een dosis tadalafil van 10 mg in een systemische blootstelling die vergelijkbaar was met die van gezonde personen, wat suggereert dat deze mate van leverinsufficiëntie geen significante invloed heeft op de farmacokinetiek van tadalafil.25, 43 Tot nu toe is ernstige leverinsufficiëntie voor geen van de PDE5-remmers onderzocht. Tabel 3 bevat een compilatie van speciale populaties waarvoor doseringsaanpassingen gerechtvaardigd zijn.