Genome sequencing-studies kunnen saai zijn. Het is niet dat het er te veel zijn, hoewel dat zeker zal gebeuren, maar soms vertellen ze ons gewoon niets nieuws. Dat was het geval toen Medscape me vorige week vroeg een artikel te schrijven in een binnenkort verschijnend New England Journal of Medicine-rapport over het sequencen van het genoom van baarmoedermybriden.
Ik had nooit verwacht “fibroom” en “genoom” in dezelfde zin te lezen.
SEQUENCING FIBROID GENOMES
Fibromen zijn grote goedaardige tumoren die, vaak in groepjes als druiven, groeien in de baarmoeders van ongeveer driekwart van alle vrouwen. Ik heb ze zelf meegemaakt toen ik op de operatietafel lag, mijn verloskundige trok mijn middelste dochter uit mijn midden, de verticale keizersnede als het doorsnijden van een spaghettipompoen.
“O jee! Hier, geef me wat hulp,” zei mijn arts tegen een verpleegster die met een dienblad klaarstond. Ik dacht dat Sarah misschien een tweeling had.
“Ricki, we hebben hier een paar vleesbomen. Deze is zo groot als een honkbal!” Ik hoopte dat ze het niet over het hoofd van mijn dochter had. Ik veronderstel dat ik geluk had dat ik de dingen eruit kon krijgen voordat ze hun aanwezigheid bekend maakten.
Ik had niet meer aan vleesbomen gedacht tot de opdracht van Medscape. De onderzoekers, van de Universiteit van Helsinki, deden allerlei analyses: Whole genome sequencing om de puntmutaties te spotten, maar ook het identificeren van de soorten mutaties die sequencing mist – copy number variants, indels (inserties en deleties), en rearrangements.
De onderzoekers onderzochten 38 fibroids van 30 vrouwen. Van twee mutaties was al bekend dat ze in vleesboomcellen voorkwamen – een in een oncogen, een in een tumoronderdrukkend gen. De onderzoekers selecteerden tumoren om te onderzoeken die een van deze mutaties hadden, om ze te vergelijken met tumoren die ze niet hadden.
Al dat werk toonde uiteindelijk aan dat fibromen heel veel op elkaar lijken, zelfs in verschillende baarmoeders. Maar binnen één vrouw zijn ze klonaal met elkaar verbonden, zoals die bomen (populieren? Ik ben een botanische domkop) die allemaal onder de grond met elkaar verbonden zijn. De vleesbomen in een baarmoeder stammen meestal af van één hoofdtumor, en onderzoekers ontcijferen de lijnen door de genomen van verschillende vleesbomen op één lijn te brengen op basis van gedeelde chromosoomafwijkingen.
Op DNA-niveau vonden de nieuw gerapporteerde experimenten niet veel. Geen mutaties in p53, geen andere puntmutaties dan de twee gebruikelijke, geen indels of grote herhalingen.
Maar op chromosomaal niveau was het een ander verhaal. De onderzoekers ontdekten wat lijkt op dezelfde chromosomale chaos die kenmerkend is voor een kankercel.
Ik opende ooit een artikel in The Scientist met “In cancer, the genome is shot to hell.” Om de een of andere reden heeft die zin weerklank gevonden, of misschien heb ik hem onbedoeld gestolen. De chromosomale chaos van een kankercel wordt chromothripsis genoemd.
Het is als een cytologisch mega-orgasme, een paar chromosomen beleven een donderend, eenmalig explosief gebeuren, waarbij ze in gruzelementen uiteen spatten. Dan komen de DNA reparatie troepen, alleen zij verpesten het. Als de chromosomen werkelijk verpulverd zijn, wordt de cel naar apoptose (ondergang) geleid wanneer hij het eindpunt van de celcyclus bereikt. Maar als er maar een paar chromosomen gebroken zijn, proberen de DNA reparatie enzymen ze aan elkaar te lappen. En falen. Het resultaat is een chromosomale puinhoop, waarbij de rem op de celcyclus voorgoed is opgeheven.
Omdat chromothripsis tot nu toe alleen bekend was in kankercellen, en niet in de blobbelig goedaardige vleesbomen, noemden de onderzoekers wat zij zagen “interconnected complex chromosomal rearrangements,” of “CCRs,” wat tot nu toe voor mij betekende Creedence Clearwater Revival, de cleane jaren ’60 band waar iedereen’s moeder van hield.
Dat is dus nieuw, chromothripsis in goedaardige tumorcellen. Hopelijk kan deze bevinding ertoe bijdragen dat verloskundigen patiënten die een keizersnede krijgen, niet meer hoeven te vertellen dat ze van honkballen zijn bevallen. Maar mijn honkballen hadden tenminste geen haar en tanden.
TERATOMAS: THE ‘MONSTER’ MASSES
Het schrijven over vleesbomen van vorige week deed me denken aan een veel interessanter goedaardig gezwel, een teratoom. Grieks voor “monster massa”, een teratoom is een uitstulping van normale embryonale delen in een persoon, waaronder vertegenwoordigers van de drie lagen van het embryo. Een teratoom is ingekapseld en bevindt zich duidelijk op de verkeerde plaats, zoals een eierstok.
Een teratoom kan haar, tanden, huid en af en toe een stukje klier, een teen of een oogbal bevatten. Het ontstaat meestal uit een eigenzinnig sperma of eitje dat per ongeluk zijn ontwikkelingsprogramma heeft geactiveerd, of een somatische cel die ontsnapt is uit een vroeg embryo dat zich niet realiseerde dat het niet langer een deel van het geheel was. Overblijfselen van een tweeling kunnen ook op een teratoom lijken, maar dat is niet helemaal hetzelfde.
Teratomen zijn belangrijk in de geschiedenis van de wetenschap omdat hun studie leidde tot de ontdekking van menselijke embryonale stamcellen (hES), waarover ik een paar jaar geleden heb bericht in The Scientist en in een essaybundel. Een snelle google vond net mezelf gecrediteerd voor het opgraven van deze feiten in een proefschrift.
Het stamcellentijdperk wordt meestal gedateerd op 1981, toen ES-cellen werden afgeleid van muizen. Dat artikel heeft bijna 4.000 citaten. Maar de term “embryonale stamcel” duikt eigenlijk voor het eerst op in een artikel uit 1970 van een onderzoeker van het Jackson Lab, Leroy Stevens (464 citaties), die in de jaren vijftig begon met het isoleren van de cellen uit muizen met teratomen.
Mijn essayboek heet Discovery: Windows On The Life Sciences, gepubliceerd door Blackwell in 2000. Acht mensen op deze planeet hebben het gelezen, hoewel een enkele recensie laat doorschemeren dat het niet zo verschrikkelijk is als de Amazon-ranking doet vermoeden. En Amazon heeft de titel verkeerd. Hoe dan ook, “Discovery” bevat een van mijn favoriete beschrijvingen, en omdat Wiley Blackwell fagocytiseerde en ik niet weet aan wie ik toestemming moet vragen om mijn eigen werk te citeren, is het hier:
“Het is het spul van talkshows. Een massa van 800 pond in de buik van een vrouw bevat tanden en haar en een wirwar van weefseltypen. Een TV programma genaamd “The World’s Most Frightening Video” laat een man zien met een tweede gezicht – een extra neus en mond die gelijktijdig met zijn normale gezicht bewegen.
De medische literatuur biedt al even vreemde berichten: een pasgeboren meisje met “de onderontwikkelde onderste helft van een menselijk lichaam” in haar onderrug, een jonge man met een “grote groenachtige massa ter vervanging van het linkeroog” die stukjes kraakbeen, vet, spieren, darmen en hersenen van een embryo bevat.
In een ander geval is op een röntgenfoto duidelijk een perfect stel kiezen te zien dat is ingebed in wat een kaak lijkt te zijn – in het bekken van een vrouw. En een tiental rapporten beschrijft jonge mannen die vroeg in de puberteit kwamen en vervolgens de kenmerkende cellagen van een embryo lieten groeien in hun pijnappelklieren, die zich in hun hersenen bevinden! Meer voorkomend zijn zwangere vrouwen die geen embryo of foetus dragen, maar ongeorganiseerde massa’s van gespecialiseerde weefsels, die amorfe knobbels afleveren die soms tanden en haar bevatten. Soortgelijke gezwellen ontstaan bij mannen, in bepaalde testiculaire tumoren.”
Om mijn kennis op peil te brengen, heb ik teratoma’s gegoogeld en vond veel artikelen uit de jaren tachtig, boekhoofdstukken en onderzoekscontractlaboratoria die hES-cellen en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS-cellen) van cliënten in muizen plaatsen. Als zich in de buik van de knaagdieren teratomen vormen, voldoen de getransplanteerde cellen aan het bepalende criterium van pluripotentie, omdat ze aanleiding geven tot alle drie de weefsellagen van het embryo: ectoderm en endoderm dat mesoderm omhult.
Waarin verschillen vleesbomen en teratomen, behalve in uiterlijk? Het lijkt erop dat vleesbomen worden aangewakkerd door veranderingen in genen, zij het bekende, terwijl teratomen zich ontwikkelen door veranderingen in genexpressie. De genen van een vleesboom muteren, en de chromosomen versplinteren. Een teratoom was ooit een enkele cel die zichzelf probeerde om te vormen tot een georganiseerd embryo terwijl het zich deelde, maar slechts een tand of een plukje produceerde, verpakt in een soort omhulsel als een Californisch broodje.
Beide soorten gezwellen – vleesbomen en teratomen – zijn heel fascinerend. Ze doen me er opnieuw over verwonderen hoe een bevruchte eicel in staat is toegang te krijgen tot zijn genoom, en hoe al zijn nakomelingscellen dat kunnen doen, op zo’n manier dat er zoiets wonderbaarlijks complex en moois als een menselijk lichaam uit ontstaat.