Gas! Gas! Snel, jongens! Een extase van geklungel, waarbij de onhandige helmen net op tijd pasten; Maar iemand schreeuwde en struikelde en kletterde als een man in vuur of kalk.
-Wilfred Owen, Dulce et Decorum Est (1917)
In vrijwel elk ziekenhuis ter wereld worden oncologiepatiënten behandeld met protocollen die voortdurend in ontwikkeling zijn en levens en ledematen redden. Kanker teistert de mensheid al duizenden jaren. Al in de Egyptische oudheid is er sprake van kanker. De beroemde Edwin Smith Chirurgische Papyrus, daterend uit 1600 v.Chr., beschrijft een man met “uitpuilende tumoren op zijn borst”. De vertaling van de behandeling voor dit geval luidt simpelweg: “Er is geen behandeling.” Helaas loopt de geschiedenis van chemotherapie minstens 4.000 jaar achter op die van de ziekte die ermee behandeld wordt. En ironisch genoeg is het eerste moderne antikankermedicijn voortgekomen uit een dodelijk wapen uit de Eerste Wereldoorlog.
Zwavelmosterd, of mosterdgas, heeft de twijfelachtige eer een van de oorspronkelijke chemische wapens te zijn. Bis-(2-chloorethyl)sulfide werd voor het eerst gesynthetiseerd door Frederick Guthrie, medeoprichter van het Londens Instituut voor Natuurkunde, in 1860. Guthrie, een overtuigd gelovige in de vooruitgang van de wetenschap door experimenten in plaats van discussie, documenteerde voor het eerst de toxische effecten van mosterdgas door zijn mengsel van ethyleen en zwaveldichloride op zijn eigen huid aan te brengen, en sloot zich daarmee aan bij andere notabelen in de hallen van zelfexperimenten.
Mosterdgas werd massaal geproduceerd onder de naam LOST (een acroniem gevormd uit de namen van de ontwikkelaars) voor het Duitse bedrijf Bayer AG in het eerste decennium van de 20e eeuw. Helaas bleek dit de perfecte timing te zijn voor de invoering van chemische oorlogsvoering door het Duitse leger in 1917. De eerste aanval was tegen Canadese troepen. Een jaar later gebruikten de Britten hetzelfde middel om de “onneembare” Hindenburglinie te vernietigen. Dit hoogtepunt van het legendarische 100 Dagen Offensief van de geallieerde strijdkrachten leidde uiteindelijk tot het einde van de Eerste Wereldoorlog.
Verschillende varianten van deze verbinding werden in de daaropvolgende 25 jaar sporadisch gebruikt door tal van wereldmachten. Het boosaardige gebruik van mosterdgas kan verantwoordelijk zijn voor bijna 100.000 doden en ongeveer vijf keer zoveel gewonden in oorlogstijd. Zwavelmosterdgas – geen gas of mosterd, maar een geelbruine verdampte vloeistof met een mosterdzaadachtige geur – staat in feite vooral bekend als een incapacitant en niet zozeer als een dodelijk wapen. De effecten van dit gif kunnen tot twee à 24 uur na blootstelling verborgen blijven.
Zwavelmosterd is een blaartrekkend middel. Het werkt in op de slijmvliezen van het lichaam. De huid en de ogen behoren tot de eerste organen die worden aangetast. De giftigheid van dit middel is dosisafhankelijk. Terwijl lagere concentraties minder ernstige symptomen als huidirritatie en bindvliesontsteking kunnen veroorzaken, kunnen hogere titers leiden tot morbide gevolgen als necrotische zweren van de huid en blindheid. Bij nog hogere concentraties kunnen ingeademde dampen het slijmvlies van de luchtwegen beschadigen, wat kan leiden tot hemorragisch longoedeem.
Zwavelmosterd veroorzaakt ook chronische sequelae. Na blootstelling kunnen overlevende slachtoffers last krijgen van misselijkheid, braken, alopecia en een verhoogde vatbaarheid voor infecties. Deze latere symptomen zijn het gevolg van het vermogen van het gif om te werken als een alkylerende stof, waarbij DNA wordt gekruist en de normale sequentie van DNA-replicatie wordt verhinderd. De organen die het meest worden getroffen zijn de bekleding van het maagdarmkanaal en het beenmerg, vanwege hun inherente hoge mitotische activiteit.
Ondanks zijn sinistere geschiedenis heeft mosterdgas een sleutelrol gespeeld in de ontwikkeling van chemotherapeutische middelen tegen kanker en kan het met recht het ei worden genoemd waaruit de medische oncologie is voortgekomen. De geschiedenis van de geneeskunde kent vele verhalen over toevallige ontdekkingen, maar hoe werd een dodelijk gas het eerste effectieve chemotherapeutische middel?
Doorspoelen 30 jaar naar de Tweede Wereldoorlog. Het interbellum resulteerde in tal van bepalingen, waaronder het Protocol van Genève van 1929, om het gebruik van chemische wapens te verbieden. Het was ook een tijd waarin veel naties – zowel opzettelijk als per ongeluk – chemische stoffen ontwikkelden en een voorraad daarvan aanlegden. Gelukkig werden chemische wapens, waaronder mosterdgas, tijdens de Tweede Wereldoorlog door geen van beide partijen op grote schaal gebruikt. Dit was echter een periode van intense en gerechtvaardigde paranoia. Generaal Dwight D. Eisenhower had een voorraad van 100 ton mosterdgas aangelegd op de S.S. John Harvey, die gestationeerd was in de haven van Bari in Italië. In december 1943 vernietigden Nazi luchtaanvallen de John Harvey, samen met andere schepen, wat resulteerde in verrassend weinig slachtoffers ondanks de indrukwekkende hoeveelheid vuur en verwoesting.
In de dagen en weken na deze catastrofe begonnen overlevenden echter de bekende tekenen van blootstelling aan mosterdgas te ontwikkelen. Lt. Kol. Stewart Francis Alexander, een expert in chemische oorlogsvoering, vermoedde blootstelling aan de beroemde damp. Autopsies van de slachtoffers rapporteerden een ernstige lymfopenie en onderdrukking van myeloïde cellijnen. Dit was voor de Verenigde Staten aanleiding om het publicatieverbod van het Office of Scientific Research and Development in 1946 op te heffen. In deze tijd werden talrijke verslagen ontdekt over mosterdgas en zijn derivaten in experimentele proeven met mensen en gekloonde muizen.
Bij de eerste klinische proef, uitgevoerd door Louis Goodman en Alfred Gilman, werd stikstofmosterd gebruikt bij een patiënt met lymfosarcoom in een vergevorderd stadium. Na slechts vier dagen therapie was de tumor van de patiënt opmerkelijk geslonken. Helaas resulteerde het staken van de medicatie als gevolg van ernstige neutropenie in een abrupte terugkeer van de tumoren. Een tweede, kortere kuur resulteerde in een minder sterke afname van de tumormassa, en een derde poging had geen enkel effect.
Het is interessant dat dit tijdelijke wonder en de daaropvolgende mislukking twee paradigma’s illustreren waarmee medische oncologen tegenwoordig te maken hebben. Chemotherapeutische middelen eisen een toxische tol van de gastheer, en tumorcellen ontwikkelen uiteindelijk resistentie om de effecten van diezelfde medicijnen te omzeilen. Dit is precies de reden waarom ingewikkelde protocollen worden gebruikt om kankerpatiënten te behandelen.
Goodman en Gilman, auteurs van het beroemde medische farmacologische leerboek The Pharmacological Basis of Therapeutics, gebruikten stikstofmosterd, een derivaat van zwavelmosterd, voor hun experiment. Deze verbinding, ook bekend als mechlorethamine, is het eerste alkylerende middel in zijn klasse en wordt nog steeds gebruikt als een topische zalf bij de behandeling van cutane lymfomen. Andere alkylerende middelen, zoals cyclofosfamide, ifosfamide en cisplatine, worden wereldwijd in kankerprotocollen gebruikt.
We hebben het laatste mosterdgas nog niet gezien, waarvan het laatste bekende gebruik plaatsvond in de oorlog tussen Iran en Irak. Vaak kunnen de meest destructieve middelen worden getemd voor medisch gebruik.
De volgende keer dat je een patiënt chemotherapie laat ondergaan, denk dan eens terug aan de wortels van het middel. TH
- Pratt WB, Ruddon RW, Ensminger WD, et al. The Anticancer Drugs. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 1994.
- Faguet GB. De oorlog tegen kanker: Anatomy of Failure, a Blueprint for the Future. Dordrecht, Nederland: Springer Press; 2005.
- Baguley BC, Kerr DJ, eds. Anticancer Drug Development. New York: Academic Press; 2002.
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, et al. Landmark article Sept. 21, 1946: Stikstofmosterd therapie. Use of methyl-bis(beta-chloroethyl)amine hydrochloride and tris(beta-chloroethyl)amine hydrochloride for Hodgkin’s disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. JAMA. 1984;251:2255-2261.
- Kazin RA, Lowitt NR, Lowitt MH. Update in de dermatologie. Ann Intern Med. 2001;135:124-132.