artritis te behandelen, zit op een apotheek schap in Princeton, Illinois, op 27 april 2015. Photographer: Daniel Acker/Bloomberg
In december 1998 werd de eerste van een nieuwe klasse van pijnstillers tegen artritis goedgekeurd. Celebrex (generieke naam: celecoxib) was een selectieve COX-2-remmer, ontworpen om de pijnstillende eigenschappen van traditionele niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) zoals ibuprofen en naproxen te behouden, maar niet te worden belast met gastro-intestinale bijwerkingen die de oudere geneesmiddelen teisterden. Een maand nadat Celebrex gezamenlijk door Pharmacia en Pfizer op de markt was gebracht, lanceerde Merck zijn eigen COX-2 remmer, Vioxx, en het aantal voorschriften voor deze twee nieuwe geneesmiddelen nam toe.
De COX-2 remmers hadden echter ook een potentieel nut naast pijnbestrijding. Celebrex bleek de vorming van poliepen in de dikke darm te verminderen bij patiënten met familiaire adenomateuze polyposis (FAP), een zeldzame ziekte die, indien onbehandeld, kan leiden tot dikke darmkanker. De FDA had zelfs een aanvullende NDA goedgekeurd voor het gebruik van Celebrex bij FAP-patiënten. Wetenschappers geloofden dat het mogelijk was dat de COX-2 remmers ook zouden kunnen worden gebruikt voor de behandeling van de bredere darmkankerpopulatie. Daarom startten zowel Pfizer als Merck langetermijnstudies bij darmkankerpatiënten om deze hypothese te testen.
Toen, op 27 september 2004, liet de data safety monitoring board die verantwoordelijk was voor het toezicht op de studie van Merck, APPROVe genaamd (“Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx”), een bom vallen. De raad adviseerde de studie te stoppen omdat patiënten die het geneesmiddel gebruikten een verhoogd risico op hartaanvallen en beroertes vertoonden, met name bij degenen die Vioxx al meer dan 18 maanden gebruikten. Merck haalde Vioxx onmiddellijk van de markt. De FDA zat echter met een dilemma. Celebrex was nog steeds op de markt en andere COX-2-remmers bevonden zich in een laat ontwikkelingsstadium. Was het verhoogde cardiovasculaire (CV) risico uniek voor Vioxx, of hadden alle COX-2-remmers nadelige CV-effecten? Om dit probleem op te lossen, belegde de FDA een gezamenlijke vergadering van hun Arthritis Advisory Committee en het Drug Safety & Risk Management Advisory Committee. Deze vergadering duurde drie dagen en bestond uit 30 adviseurs – een ongebruikelijk hoog aantal. Alle eigenschappen van COX-2 remmers kwamen aan de orde om inzicht te krijgen in de verhouding tussen risico’s en voordelen van deze geneesmiddelen voor patiënten. Aan het eind van deze sessies stemde het gezamenlijke comité ervoor Celebrex op de markt te laten, omdat duidelijk was geworden dat langdurig gebruik van andere NSAID’s ook CV-risico’s met zich meebracht. De FDA stemde met deze aanbeveling in. Een van de belangrijkste uitkomsten van deze bijeenkomst was namelijk dat de niet-selectieve NSAID’s ook een CV-risico inhouden. Als gevolg hiervan heeft de FDA de volgende wijziging aangebracht op het etiket van Celebrex:
Celebrex kan een verhoogd risico veroorzaken op ernstige cardiovasculaire trombotische voorvallen, myocardinfarct en beroerte, die dodelijk kunnen zijn. Alle NSAID’s kunnen een vergelijkbaar risico hebben. Dit risico kan toenemen met de duur van het gebruik. Patiënten met hart- en vaatziekten of risicofactoren voor hart- en vaatziekten kunnen een groter risico lopen.
Hoewel het directe probleem hiermee was opgelost, had de FDA nu een groter probleem. Patiënten met artritis zijn over het algemeen ouder, zwaarder en niet gemakkelijk in staat om te bewegen vanwege gewrichtspijn – precies die patiënten die vatbaar zijn voor hartaandoeningen. Hoe moeten artsen worden geadviseerd over de beste behandeling van artritispijn bij deze patiënten? De FDA heeft Pfizer gevraagd om een studie te sponsoren om die vraag te beantwoorden. De studie, PRECISION genaamd (“Prospective Randomized Evaluation of Celebrex Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen”), werd geleid door de gewaardeerde cardioloog Dr. Steven Nissen van de Cleveland Clinic en er waren 24.081 patiënten bij betrokken, waarvan een derde willekeurig werd toegewezen aan Celebrex, en een derde elk aan voorgeschreven doses ibuprofen en naproxen. De belangrijkste inclusiecriteria voor de proef waren dat de patiënten een bestaande CV-ziekte hadden of een verhoogd risico op de ontwikkeling van CV-ziekte. Het primaire meetresultaat was overlijden door CV-oorzaken, inclusief hemorragisch overlijden, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte.
De PRECISION-resultaten zijn nu beschikbaar. Ze werden gisteren door Dr. Nissen gepresenteerd op de lopende bijeenkomst van de American Heart Association, met gelijktijdige publicatie van de resultaten in het New England Journal of Medicine. Men kan gerust zeggen dat de bevindingen van de PRECISION-onderzoekers de deelnemers aan de vergaderingen van het FDA-adviescomité in 2004 zouden hebben doen schrikken. Er waren 188 sterfgevallen (2,3%) door CV oorzaken voor de Celebrex patiënten, 201 sterfgevallen (2,5%) voor die op naproxen en 218 (2,7%) voor de ibuprofen patiënten. In het NEJM-artikel stellen de auteurs dat “de PRECISION-studie statistisch sterk bewijs levert dat het cardiovasculaire risico geassocieerd met matige doses celecoxib niet groter is dan dat geassocieerd met niet-selectieve NSAID’s”. Zij gaan verder met te zeggen dat “de proefresultaten niet de wijdverspreide overtuiging ondersteunen dat behandeling met naproxen, in vergelijking met andere NSAID’s, leidt tot betere cardiovasculaire resultaten.”
Daarnaast leverden de PRECISION-resultaten nog andere onthullingen op. Hoewel het primaire doel van het onderzoek de beoordeling van de CV-resultaten was, werden de GI- en nierresultaten als secundaire eindpunten bekeken. Het is geen verrassing dat Celebrex aanzienlijk minder GI-veiligheidsproblemen had – dat is immers de reden waarom deze geneesmiddelen in eerste instantie werden ontwikkeld. Maar de percentages nierbijwerkingen en ziekenhuisopnames voor hoge bloeddruk waren ook significant lager voor Celebrex vergeleken met ibuprofen (hoewel Celebrex en naproxen op dit punt niet van elkaar verschilden.)
De onderzoekers van de studie erkenden dat PRECISION beperkingen had:
Adherentie en retentie waren lager dan in de meeste trials die cardiovasculaire uitkomsten beoordelen, wat de uitdagingen weerspiegelt van langdurige behandeling van een pijnlijke aandoening bij patiënten die vaak frustratie ervaren over niet verlichte symptomen en van therapie veranderen of de trial verlaten. Ook in eerdere pijnstudies zijn lage therapietrouwniveaus gevonden.
De gebeurtenissen rond het van de markt halen van Vioxx leidden tot een stortvloed van aanvallen op de farmaceutische industrie. De industrie, met name Pfizer en Merck, werd gezien als profiteurs die zich niet inzetten voor patiënten maar voor winst. Er werd beweerd dat de COX-2 remmers geneesmiddelen waren die niet nodig waren en die patiënten in feite schaadden. De PRECISION-resultaten tonen aan dat dit niet het geval is. Celebrex is een belangrijk geneesmiddel voor artsen bij de behandeling van artritispatiënten met aanzienlijke pijn. Het is vanuit GI-oogpunt veiliger dan niet-selectieve NSAID’s en bij patiënten met nierfunctiestoornissen is het veiliger dan ibuprofen.
PRECISION was een lang en duur onderzoek. Ik schat dat het Pfizer meer dan 500 miljoen dollar heeft gekost. Bovendien zal Pfizer weinig voordeel hebben van deze resultaten. Celebrex is nu generiek verkrijgbaar als celecoxib. Als er al iets is dat de fabrikanten van generieke geneesmiddelen van deze resultaten zullen profiteren, dan is het wel dat er waarschijnlijk meer celecoxib zal worden voorgeschreven als gevolg van PRECISION. Ten slotte moet worden opgemerkt dat alleen een farmaceutisch bedrijf van de omvang van Pfizer een dergelijke studie had kunnen financieren. Vanuit budgettair oogpunt zou het voor een instantie als de NIH verlammend zijn geweest om hiervoor te betalen.
PRECISION heeft artsen en patiënten geholpen om de risico’s en voordelen van de geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van artritispijn beter te begrijpen. Dat hebben ze aan Pfizer te danken.
(De auteur is het voormalige hoofd van Pfizer Global R&D.)