CLINICAL PHARMACOLOGY
Salmonella typhi is het etiologisch agens van buiktyfus, een acute, febriele enterische ziekte. Buiktyfus is nog steeds een belangrijke ziekte in vele delen van de wereld. Reizigers die besmette gebieden binnenkomen, lopen het risico buiktyfus op te lopen na het eten van besmet voedsel of water. Buiktyfus wordt beschouwd als endemisch in de meeste gebieden van Midden- en Zuid-Amerika, op het Afrikaanse continent, in het Nabije Oosten en het Midden-Oosten, in Zuidoost-Azië en op het Indiase subcontinent (3). Per jaar worden in de Verenigde Staten ongeveer 500 gevallen van buiktyfus gediagnosticeerd (4). Bij 62% van deze patià “nten (gegevens van 1975 tot 1984) werd de ziekte buiten de Verenigde Staten opgelopen, terwijl bij 38% van de patià “nten de ziekte binnen de Verenigde Staten werd opgelopen (5). Van de 340 gevallen die tussen 1977 en 1979 in de Verenigde Staten werden opgelopen, werd 23% in verband gebracht met tyfusdragers, 24% met voedseluitbraken, 23% met het eten van besmet voedsel of water, 6% door contact in het huishouden met een besmet persoon en 4% na blootstelling aan S. typhi in een laboratoriumomgeving (6).
De meerderheid van de tyfusgevallen reageert gunstig op een antibioticumtherapie. De opkomst van multi-drug resistente stammen heeft de therapie echter sterk bemoeilijkt en gevallen van tyfus die niet effectief worden behandeld, kunnen fataal zijn (7). Ongeveer 2—4% van de acute tyfusgevallen leidt tot de ontwikkeling van een chronische dragerschap (8). Deze niet-symptomatische dragers zijn het natuurlijke reservoir voor S. typhi en kunnen dienen om de ziekte in stand te houden in zijn endemische toestand of om personen rechtstreeks te besmetten(3).
Virulente stammen van S. typhi kunnen bij inslikken de maagzuurbarrière passeren, het darmkanaal koloniseren, het lumen binnendringen en het lymfestelsel en de bloedstroom binnendringen en zo ziekte veroorzaken. Een mogelijk mechanisme waarmee ziekte kan worden voorkomen is het opwekken van een lokale immuunrespons in het darmkanaal. Een dergelijke lokale immuniteit kan worden opgewekt door orale ingestie van een levende verzwakte stam van S. typhi die een geaborteerde infectie heeft ondergaan. Het vermogen van S. typhi om ziekte te veroorzaken en een beschermende immuunrespons op te wekken is afhankelijk van het feit of de bacterie een volledig lipopolysaccharide bezit (1). De S. typhi Ty21avaccinstam is, door een vermindering van enzymen die essentieel zijn voor de lipopolysaccharidebiosynthese, beperkt in zijn vermogen om volledig lipopolysaccharide te produceren (1,2). Ondanks de geringe lipopolysaccharidesynthese lyseren de cellen door de intracellulaire ophoping van intermediairen tijdens de lipopolysaccharidesynthese (1,2) voordat ze weer een virulent fenotype krijgen.
Resultaten van klinische studies wijzen erop dat volwassenen en kinderen ouder dan 6 jaar kunnen worden beschermd tegen tyfus na orale inname van 4 doses Vivotif (Typhoid Vaccine Live OralTy21a). De werkzaamheid van de S. typhi Ty21a-stam is geëvalueerd in een reeks gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde veldproeven. Vermoedelijke gevallen van tyfus, opgespoord door passieve surveillance, werden bacteriologisch bevestigd door een bloed- of beenmergkweek. De eerste proef werd uitgevoerd in Alexandrië, Egypte, met een onderzoekspopulatie van 32.388 kinderen in de leeftijd van 6 tot 7 jaar.3 doses vaccin, in de vorm van een vers gereconstitueerde suspensie, toegediend na inname van 1 g bicarbonaat, werden op wisselende dagen toegediend. De immunisatie resulteerde in een daling van 95% van de incidentie van buiktyfus gedurende een bewakingsperiode van 3 jaar(9). Vervolgens werd een reeks veldproeven uitgevoerd in Santiago, Chili, om de werkzaamheid te evalueren wanneer de vaccinstam werd toegediend in de vorm van een zuurbestendige capsule met enterische coating. De eerste proef betrof 82.543 schoolgaande kinderen en vergeleek 1 of 2 doses vaccin die een week na elkaar werden toegediend. Na 24 maanden surveillance was de werkzaamheid van het vaccin 29% (95% CI =4%—47%) voor het schema met één dosis en 59% (95% CI = 41%—71%) voor het schema met twee doses (10). Een ander veldonderzoek werd uitgevoerd in Santiago, Chili, met 109.594 schoolgaande kinderen (11). Er werden 3 doses capsules met enterische coating toegediend, hetzij op verschillende dagen (kort immunisatieschema), hetzij 21 dagen na elkaar (lang immunisatieschema). Na 36 maanden surveillance resulteerde vaccinatie in een afname van 67% (95% CI = 47%—79%) van de incidentie van buiktyfus in de groep met het korte immunisatieschema en een afname van 49% (95%CI = 24%—66%) in de groep met het lange immunisatieschema. Na 48 maanden onderzoek resulteerde het korte immunisatieschema in een daling van 69% (95% CI = 55%—80%) van de buiktyfus (12). Tijdens het vijfde jaar van het toezicht werd een onverminderd beschermingsniveau waargenomen. Vervolgens werd in Santiago, Chili, een veldproef uitgevoerd om de relatieve werkzaamheid te bepalen van 2, 3 en 4 doses van een enterisch gecoat vaccin, die op afwisselende dagen aan schoolgaande kinderen werden toegediend. De relatieve doeltreffendheid van het vaccin, bepaald door vergelijking van de incidentie van de ziekte binnen de 3 gevaccineerde groepen, was het hoogst voor de 4-dosisregeling (13). De incidentie van buiktyfus per 105 proefpersonen was 160,5 (95% CI = 130—191) voor het 3-doseringsschema versus 95,8 (95% CI = 71—121) voor het 4-doseringsschema (p < 0,004).Een aanvullend veldonderzoek om de werkzaamheid van het vaccin te bepalen werd uitgevoerd in Plaju,IndonesiÔ met 20.543 personen van ongeveer 3 tot 44 jaar oud (14).Vanwege logistieke overwegingen werden 3 doses capsules met een enterische coating met wekelijkse tussenpozen toegediend, een schema waarvan bekend is dat het suboptimale bescherming biedt (11). Na 30 maanden surveillance was de werkzaamheid van het vaccin voor alle leeftijdsgroepen 42% (95% CI = 23%—57%). Vaccinorganismen kunnen van voorbijgaande aard worden uitgescheiden in de ontlasting van de ontvangers van het vaccin (16). Secundaire overdracht van vaccinorganismen is echter niet gedocumenteerd. Ty21a is niet geïsoleerd uit bloedculturen na immunisatie. Op dit moment is het precieze mechanisme of zijn de precieze mechanismen waardoor het Vivotif bescherming biedt tegen buiktyfus, onbekend. Het is echter bekend dat immunisatie van volwassen personen een humorale anti-S. typhiLPS antilichaamrespons kan opwekken. Gebruik makend van dit feit, werd de seroconversieratio (gedefinieerd als een ≥ 0,15 toename in optische densiteitseenheden ten opzichte van de basis bepaald in een ELISA) vergeleken in een open studie tussen volwassenen die in een endemisch gebied (Chili) en niet-endemische gebieden (Verenigde Staten en Zwitserland) woonden na inname van 3 doses vaccin. Tussen deze groepen werden vergelijkbare seroconversiepercentages waargenomen (15). S. typhi Ty21a gekweekt in een medium zonder BHI induceerde een anti-S. typhi LPS antilichaamrespons vergelijkbaar met die verkregen met vaccinorganismen gekweekt in een medium met BHI (15). Challenge studies in Noord-Amerikaanse vrijwilligers hebben aangetoond dat de Ty21a stam in staat is significante bescherming te bieden tegen een experimentele uitdaging van S. typhi (16). Vanwege de zeer lage incidentie van tyfus bij burgers van de Verenigde Staten zijn studies naar de werkzaamheid momenteel niet haalbaar bij deze bevolkingsgroep. De bovenstaande waarnemingen ondersteunen echter de verwachting dat Vivotif bescherming zal bieden aan ontvangers uit niet-tyfus endemische gebieden zoals de Verenigde Staten.
1. Germanier R., E. F. Isolation and characterisation of Gal E mutant Ty21a of Salmonella typhi: a candidate strain for alive, oral typhoid vaccine. J. Infect. Dis. 131: 553-558, 1975.
2. Germanier R., E. F. Kenmerken van de verzwakte orale vaccinstam S. typhi Ty21a. Develop. Biol. Standard53: 3-7, 1983.
3. Miller S.I., E.L. Hohmann, D.A. Pegues. Salmonella (met inbegrip van Salmonella typhi). In: Beginselen en praktijk van infectieziekten. G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin (ed.) vierde editie, Churchill LivingstoneInc. 2013-2033, 1995.
4. Centers for Disease Control. Summary of notifiablediseases, United States 1995. MMWR 44 (Supplement), 1996.
5. Ryan C.A., N.T. Hargrett-Bean, P.A. Blake. Salmonella typhi infections in the United States, 1975-1984: Increasing role offore foreign travel. Rev. Infect. Dis. 11: 1-8, 1989.
6. Taylor D.N., R.A. Pollard, P.A. Blake. Typhoid in the United States and the Risk to the International Traveler. J. Infect. Dis. 148:599-602, 1983.
7. Aanbevelingen van de Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): Typhoid Immunization. MMWR 43 (RR-14), 1994.
8. Ames W.R., M. Robbins. Age and sex as factors in the development of the typhoid carrier state, and a model for estimating carrierprevalence. Am. J. Public Health 33: 221-230, 1943.
9. Wahdan M.H., C. S, Y. Cerisier, S. Sallam, R. Germanier. A controlled field trial of live Salmonella typhi strain Ty21a oral vaccine against typhoid: three-year results. J. Infect. Dis. 145: 292-296,1982.
10. Black R.E., M.M. Levine, C. Ferreccio, M.L. Clements, C. Lanata, J. Rooney, R. Germanier, Chileens Typhoid Committee. Efficacy of one or two doses of Ty21a Salmonella typhi vaccine in enteric-coatedcapsules in a controlled field trial. Vaccine 8: 81-84, 1990.
11. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, R. Germanier, Chileens tyfuscomité. Large-Scale Field Trial of Ty21a Typhoid Vaccine Live Oral Ty21a in Enteric-Coated Capsule Formulation. Lancet 1: 1049-1052,1987.
12. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, C.O. Tacket, R. Germanier, Chilean Typhoid Committee. Progress in vaccines against typhoidfever. Rev. Infect. Dis. 11 (Supplement 3): S552-S567, 1989.
13. Ferreccio C., M.M. Levine, H. Rodriguez, R. Contreras, Chileens Typhoid Committee. Comparative efficacy of two, three, or four doses of Ty21a live oral typhoid vaccine in entericcoated capsules: afield trial in endemic area. J. Infect. Dis. 159: 766-769, 1989.
14. Simanjuntak C.H., F.P. Paleologo, N.H. Punjabi, R. Darmowigoto, Soeprawoto, H. Totosudirjo, P. Haryanto, E. Suprijanto, N.D. Witham, S.L. Hoffman. Orale immunisatie tegen buiktyfus in Indonesië metTy21a-vaccin. Lancet 338: 1055-1059, 1991.
15. Data on File, Swiss Serum and Vaccine InstituteBerne, Zwitserland.
16. Gilman R.H., R.B. Hornick, W.E. Woodward, H.L. DuPont, M.J. Snyder, M.M. Levine, J.P. Libonati. Evaluatie van een UDP-glucose-4-epimeraseless mutant van Salmonella typhi als een levend oraal vaccin. J. Infect. Dis. 136: 717-723, 1977.