Wat is glutamaat?
Glutamaat is de meest voorkomende neurotransmitter in onze hersenen en het centrale zenuwstelsel (CZS). Het is betrokken bij vrijwel elke belangrijke excitatoire hersenfunctie. Excitatoir heeft een zeer specifieke betekenis in de neurowetenschap, maar in algemene termen vergroot een excitatoire neurotransmitter de kans dat het neuron waarop het inwerkt een actiepotentiaal (ook wel zenuwimpuls genoemd) krijgt. Wanneer een actiepotentiaal optreedt, wordt gezegd dat de zenuw ontvlamt, waarbij ontvlamming in dit geval iets weg heeft van de voltooiing van een elektrisch circuit dat optreedt wanneer een lichtschakelaar wordt aangezet. Het resultaat van het vuren van neuronen is dat een boodschap door het neurale circuit kan worden verspreid. Geschat wordt dat meer dan de helft van alle synapsen in de hersenen glutamaat afgeven, waardoor het de dominante neurotransmitter is die wordt gebruikt voor de communicatie tussen neurale circuits.
Glutamaat is ook een metabolische precursor voor een andere neurotransmitter, GABA (gamma-aminoboterzuur) genaamd. GABA is de belangrijkste remmende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel. Remmende neurotransmitters zijn in wezen de keerzijde van de medaille – zij verminderen de kans dat het neuron waarop zij werken zal vuren.
Wat doet glutamaat?
In de hersenen vormen groepen neuronen (zenuwcellen) neurale circuits om specifieke kleinschalige functies uit te voeren (b.v. vorming en ophalen van geheugen). Deze neurale circuits staan met elkaar in verbinding om grootschalige hersennetwerken te vormen, die complexere functies uitvoeren (bv. horen, zien, bewegen). Om de afzonderlijke zenuwcellen in deze netwerken te laten samenwerken is een vorm van communicatie tussen hen nodig en een van de manieren waarop dit wordt bereikt is door chemische boodschappermoleculen die neurotransmitters worden genoemd. Glutamaat speelt een prominente rol in neurale circuits die betrokken zijn bij synaptische plasticiteit – de mogelijkheid om signalen tussen neuronen in de loop van de tijd te versterken of te verzwakken en zo vorm te geven aan leren en geheugen. Het speelt een belangrijke rol bij de subgroep van plasticiteit die lange-termijn potentiatie (LTP) wordt genoemd.
De hersenen kweken geen nieuwe neuronen om herinneringen op te slaan. Ze versterken de verbindingen tussen bestaande neuronen. Dit proces wordt lange-termijn potentiatie (LTP) genoemd.
Omwille van deze en andere rollen is het glutamatergische systeem van het grootste belang voor snelle signalering en informatieverwerking in neuronale netwerken. Glutamaat signalering is van cruciaal belang in hersengebieden, waaronder de cortex en hippocampus, die fundamenteel zijn voor de cognitieve functie. Glutamaatreceptoren komen overal in het CZS tot expressie, niet alleen in neuronen, maar ook in gliacellen.
Omdat het de belangrijkste molecule is die neuronale excitatie bevordert, is glutamaat de belangrijkste mediator van cognitie, emoties, zintuiglijke informatie en motorische coördinatie, en is het gekoppeld aan de activiteit van de meeste andere neurotransmittersystemen (b.v. dopamine, acetylcholine, serotonine, enz.). Maar glutamaat is geen “meer is beter”-molecule. Glutamatergische communicatie vereist dat de juiste concentraties glutamaat op de juiste plaatsen worden vrijgegeven gedurende slechts kleine hoeveelheden tijd. Minder dan dit resulteert in slechte communicatie. Meer dan dat kan neurotoxisch zijn en neuronen en neurale netwerken beschadigen.
De glutamaat-neurotransmitter en het Goldilocks Principe
Glutamaat-signalering is een voorbeeld van wat soms het “Goldilocks Principe” wordt genoemd. In het sprookje proeft Goudlokje drie verschillende kommen pap. De eerste is te koud, de tweede is te heet, en de derde is precies de goede temperatuur. Dit concept van een “precies de juiste hoeveelheid” heeft wijdverbreide toepassing, ook in de cognitiewetenschap.
In de cognitiewetenschap kan dit principe verwijzen naar een proces waarbij dezelfde neurotransmitter (of medicijn) zowel antagonistische (remmende) als agonistische (opwindende) eigenschappen kan hebben. Het kan ook van toepassing zijn op situaties waarin te weinig of te veel stimulatie door dezelfde signaalmolecule is gekoppeld aan suboptimale prestaties, maar een middenweg hoeveelheid produceert gezonde reacties.
Bij het denken over dingen die het Goldilocks Principle volgen is het belangrijk om zwart-wit of goed-slecht denken te vermijden. Het belangrijkste is dat er een juiste hoeveelheid is, vaak een bereik, waarbij de beste resultaten worden bereikt.
Glutamaat volgt het Goldilocks Principe. Te weinig glutamaat-excitatie kan resulteren in concentratieproblemen of mentale uitputting. Maar te veel kan leiden tot excitotoxiciteit, waardoor zenuwcellen (neuronen) beschadigd kunnen raken.
Glutamaat Synthese, Signalering, en Opruiming
Neurotransmitters hebben verschillende kenmerken gemeen. De eerste is dat ze worden gesynthetiseerd (d.w.z. gemaakt of gecreëerd) in neuronen. Daarna worden ze overgebracht naar gebieden nabij het uiteinde van neuronen (synaptische vesikels nabij het uiteinde van zenuwcellen) waar ze worden opgeslagen totdat ze nodig zijn. Dit gebeurt ter voorbereiding van de signaaltransmissie, waarbij de neurotransmitter van het verzendende neuron vrijkomt in de ruimte tussen de neuronen (synaptische spleet), zodat deze de receptoren op de ontvangende neuronen kan activeren (d.w.z. aan zich kan binden). Nadat dit signaal is verzonden, wordt de ruimte tussen de neuronen schoongemaakt, zodat deze klaar is voor de volgende keer dat een boodschap moet worden verzonden. Dit gebeurt door de neurotransmitter in een cel op te nemen zodat hij kan worden hergebruikt (recycling), en/of door de neurotransmitter in de ruimte buiten de cellen af te breken (af te breken en inactief te maken). Laten we eens onderzoeken hoe dit gebeurt met glutamaat.
Glutamaat passeert de bloed-hersenbarrière niet en moet in neuronen worden gesynthetiseerd uit bouwsteenmoleculen (d.w.z. precursoren) die wel in de hersenen kunnen komen. In de hersenen is glutamine de fundamentele bouwsteen voor glutamaat. De meest voorkomende biosynthetische route synthetiseert glutamaat uit glutamine met behulp van een enzym dat glutaminase wordt genoemd.
Glutamine is het meest voorkomende van de twintig aminozuren die het lichaam gebruikt om eiwitten op te bouwen. Het kan in het lichaam worden aangemaakt (en is dus gecategoriseerd als niet-essentieel). De meeste glutamine wordt aangemaakt en opgeslagen in de spieren. Onder bepaalde omstandigheden, zoals bij zware stress, kan het lichaam meer nodig hebben dan het kan aanmaken. Dit heeft ertoe geleid dat veel wetenschappers glutamine beschouwen als een voorwaardelijk essentieel aminozuur. Het is een van de weinige aminozuren die direct de bloed-hersenbarrière kan passeren, zodat de glutaminevoorraad in de spieren kan worden gebruikt om de hersenen te ondersteunen.
De bloed-hersenbarrière werkt een beetje als een portier, die bepaalt wat er in (zoals voedingsstoffen) en uit (zoals metabolische afvalproducten) de hersenen gaat. Het beschermt de hersenen ook tegen het binnendringen van mogelijk schadelijke dingen (zoals bacteriën).
Glutamaat kan ook worden geproduceerd uit glucose via een metabolische route die begint met de omzetting van glucose in pyruvaat (een proces dat glycolyse wordt genoemd). Pyruvaat ethert vervolgens de tricarbonzuurcyclus (TCA-cyclus) (ook wel de Krebs-cyclus of citroenzuurcyclus genoemd). De TCA-cyclus vormt meerdere belangrijke tussenproducten. Een van deze tussenproducten is α-ketoglutaraat (α-KG). α-KG kan worden gebruikt om glutamaat te produceren. Een enzym, glutamaatdehydrogenase genaamd, dat vitamine B3 (NAD+) als co-enzym gebruikt, is verantwoordelijk voor deze reactie. Ditzelfde enzym kan glutamaat weer omzetten in α-KG. Door dit enzym kunnen glutamaat en α-KG voortdurend in elkaar worden omgezet. Dit dynamische evenwicht is een belangrijk kruispunt tussen anabole en katabole routes en stelt het lichaam in staat middelen te verschuiven in de richting die nodig is.
Neurotransmitters, waaronder glutamaat, brengen informatie over van een neuron (zender van een boodschap) naar andere “doel”-neuronen (ontvangers van een boodschap) binnen neurale circuits. Na de synthese wordt glutamaat door vesiculaire glutamaattransporters naar synaptische vesikels getransporteerd. Dit transport (en opslag) vindt plaats in het boodschap-zendende neuron in afwachting van de noodzaak om in de toekomst glutamaat-boodschappen te verzenden. Glutamaat wordt in deze vesikels opgeslagen totdat een zenuwimpuls glutamaat vrijmaakt in de synaptische spleet (d.w.z. de ruimte tussen neuronen) en een receptorgemedieerd signaalproces in gang zet.
Geschat wordt dat ongeveer 99,99% van al het glutamaat in de hersenen in de cellen zelf wordt opgeslagen (intracellulair). Intracellulair glutamaat is inactief. Alleen het glutamaat in de extracellulaire ruimte tussen de cellen veroorzaakt excitatie.
Neuronen met glutamaat-receptoreiwitten (d.w.z. glutamaat-boodschap-ontvangers) reageren op glutamaat in de synaptische spleet. Er zijn twee algemene types van glutamaatreceptoren. Het ene type wordt ionotrope receptor genoemd: Binding van glutamaat aan deze receptoren maakt het binnenkomen van ionen (d.w.z. elektrisch geladen mineralen zoals natrium of calcium) in de cel mogelijk. Er zijn drie klassen van ionotrope glutamaatreceptoren: (1) N-methyl-D-aspartaat (NMDA), (2) α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoolpropionzuur (AMPA), en (3) kainaatreceptoren.
Het tweede type receptoren is gekoppeld aan moleculen die na binding aan glutamaat intracellulaire signaalwegen activeren. Deze worden G-eiwitgekoppelde of metabotrope receptoren genoemd. Metabotrope glutamaatreceptoren (mGluR) moduleren de synaptische transmissie (d.w.z. neuronale communicatie) door de activiteit van een grote verscheidenheid van ionenkanalen te reguleren, waaronder ionotrope glutamaatreceptoren, alsmede receptoren voor andere neurotransmitters.
De volgende fase van neurotransmissie is opruiming. Signalen zijn gebaseerd op relatieve veranderingen, niet op absolute hoeveelheden. In een stille kamer, kan het menselijk oor een fluistering waarnemen. In een luidruchtige nachtclub, hoort het misschien geen geschreeuw. Neurotransmitters werken volgens een soortgelijk principe. Korte uitbarstingen van glutamaat veroorzaken reacties. Maar om de beste respons te krijgen met de kleinste hoeveelheid glutamaat, moet de ruimte tussen de neuronen het equivalent zijn van een stille kamer. Glutamaat volgt ook het goudlokje-te weinig signalering binnen neurale netwerken is ondermaats, maar te veel kan neurotoxisch zijn. Om deze redenen moet het glutamaat in de extracellulaire ruimte tussen neuronen voortdurend worden verwijderd.
Neurotransmitter opruimen is meestal een combinatie van (1) het terugvoeren van een deel van de neurotransmitter in de cellen, en (2) het inactiveren van de neurotransmitter die in de ruimte tussen de cellen is achtergebleven. Hoewel het eerste van deze processen van toepassing is op glutamaat, is er geen enzymatisch inactiveringssysteem voor glutamaat in de extracellulaire ruimte. Dit betekent dat glutamaat voortdurend met zijn receptoren kan interageren totdat het diffundeert of wordt opgenomen door cellulaire transporters voor hergebruik/recycling.
Omdat er in de ruimtes tussen zenuwcellen geen enzymsystemen zijn om glutamaat te inactiveren, is het belangrijk zenuwcellen te ondersteunen tegen overmatige glutamaat-excitatie. Astrocyten leveren een deel van deze ondersteuning.
Sommig glutamaat kan worden opgenomen in neuronen. Dit gebeurt door excitatoire aminozuurtransporters (d.w.z. glutamaattransporters), maar een groot deel van het vrijgekomen glutamaat wordt opgenomen door een type gliale cel dat astroglia of astrocyten wordt genoemd. Astroglia omgeven synapsen en spelen belangrijke rollen op gebieden als herstel van het zenuwstelsel, metabolische ondersteuning van neuronen, en neurotransmitter opruiming. De combinatie van neuronen en ondersteunende astroglia is verantwoordelijk voor het leegmaken van de synaptische spleet van glutamaat om het signaal uit te schakelen en het systeem te resetten voor het genereren en voortplanten van het volgende glutamaatsignaal. In deze opruimende rol beschermen astroglia neuronen tegen glutamaat-excitotoxiciteit.
Wanneer glutamaat is opgenomen door astrocyten, reageert het met ammoniak tot glutamine door de activiteit van glutaminesynthetase. Glutamine wordt vervolgens geëxporteerd naar de extracellulaire vloeistof waar het wordt opgenomen door neuronen, waardoor het glutamaat-syntheseproces opnieuw begint. Deze opeenvolging van gebeurtenissen wordt de glutamaat-glutaminecyclus genoemd: Zo zorgt het zenuwstelsel voor een voldoende voorraad glutamaat.
Glutamaat en lange-termijn potentiatie
Glutamaat, en zijn receptoren, zijn centrale elementen bij geheugenvorming en -herinnering vanwege hun rol in het belangrijkste cellulaire mechanisme van geheugen en leren dat lange-termijn potentiatie (LTP) wordt genoemd.
LTP is een vorm van synaptische plasticiteit, een term die verwijst naar de biochemische processen waardoor synapsen reageren op activiteitspatronen, hetzij door versterking als reactie op verhoogde activiteit of door verzwakking als reactie op verminderde activiteit. LTP is de aanhoudende versterkende component van plasticiteit. Het is een van de belangrijkste cellulaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de wijze waarop de hersenen herinneringen coderen.
LTP komt voor in veel hersengebieden die betrokken zijn bij geheugenprocessen, waaronder de neocortex, de amygdala, en het striatum, maar het is in de hippocampus dat het het meest uitgebreid is bestudeerd. Verschillende gebieden van de hersenen kunnen verschillende moleculaire mechanismen van LTP hebben, maar over het algemeen speelt glutamaat signalering de grootste rol.
Leren en geheugen worden verondersteld fundamenteel associatief te zijn. Dit betekent dat we ons nieuwe informatie beter kunnen herinneren als we die associëren met iets wat we al weten. Glutamaat signalering heeft unieke eigenschappen die neuronen in staat stelt associaties op te bouwen, dus het ligt aan de basis van geheugenopbouw.
Note: De volgende paragrafen zullen meer in detail ingaan op de mechanismen die synaptisch toeval en associatieve eigenschappen mogelijk maken voor lezers die geïnteresseerd zijn. Voor degenen die alleen de grote lijnen willen zien, is het belangrijkste punt dat glutamaat neuronen in staat stelt informatie te associëren.
De glutamaat NMDA-receptor is een van de meest prominente intermediairs in LTP. Het is zowel een ligand-afhankelijk (d.w.z., reageert op de binding van een chemische boodschapper-glutamaat, in dit geval) als een spanningsafhankelijk ionkanaal (d.w.z., reageert op veranderingen in de elektrische signalering). De binding van glutamaat aan neuronen beïnvloedt deze beide processen tegelijkertijd. Deze unieke eigenschap stelt de NMDA-receptor in staat om (1) synaptisch toeval te detecteren (d.w.z. de gelijktijdige activering van een presynaptisch en een postsynaptisch neuron), en (2) associatieve eigenschappen te bezitten (d.w.z. in staat te zijn twee gebeurtenissen op synaptisch niveau met elkaar in verband te brengen). Op grotere schaal leidt dit ertoe dat de hersenen, door LTP, in staat zijn neurale circuits en grotere netwerken voortdurend te veranderen naarmate zij nieuwe informatie leren.
De activering van een presynaptisch neuron veroorzaakt het vrijkomen van glutamaat, dat zich vervolgens bindt aan postsynaptische glutamaat ionotrope receptoren-NMDA en AMPA. Bij een membraanpotentiaal in rust wordt het ionkanaal van NMDA-receptoren geblokkeerd door magnesium (Mg2+), dat de stroom van calciumionen (Ca2+) door het kanaal verhindert. Wanneer de juiste elektrische lading over het celmembraan optreedt, wordt deze Mg2+ blokkade opgeheven en wordt Ca2+ toegelaten om binnen te komen. Dit proces van het terugtrekken van Mg2+ ionen om Ca2+ binnen te laten wordt membraan depolarisatie genoemd en wordt bereikt door glutamaat activering van AMPA receptoren. Activering van de AMPA-receptoren zorgt ervoor dat ionenkanalen doorlaatbaar worden voor de instroom van natrium (Na+). Deze instroom verandert de elektrische eigenschappen van het celmembraan, waardoor een excitatoir postsynaptisch potentiaal ontstaat. De NMDA-receptor is doorlaatbaar voor de influx van Na+, de efflux van kalium (K+), en, wat belangrijk is, voor de influx van calcium (Ca2+). Na activering en opening van NMDA ionenkanalen, zal Ca2+ influx in het postsynaptische neuron (een essentiële stap in LTP) een cascade van biochemische gebeurtenissen in gang zetten die de synaptische sterkte wijzigt. Door de activering van Ca2+/calmoduline-afhankelijk proteïne kinase II (CaMKII), bevordert Ca2+ de insertie van bijkomende AMPA receptoren in het postsynaptische membraan en verhoogt hun kanaalgeleiding. De extra AMPA receptoren verhogen de gevoeligheid van postsynaptische neuronen voor glutamaat. Dientengevolge veroorzaakt de volgende afgifte van glutamaat door het presynaptische neuron een grotere excitatoire postsynaptische potentiaal – de synaps is sterker geworden.
Een neuron verandert wanneer het reageert op een glutamaatsignaal. Sommige van deze veranderingen maken de kans groter dat het neuron in de toekomst op glutamaat reageert, waardoor de verbindingen tussen neuronen worden versterkt.
De NMDA-receptor is een moleculaire schakelaar voor de inductie van synaptische plasticiteit. Zijn unieke eigenschappen helpen enkele belangrijke kenmerken van LTP te verklaren die het mogelijk maken geheugenvorming te ondersteunen. Zo vereist de activering van NMDA-receptoren postsynaptische depolarisatie. Dit gebeurt door de activering van AMPA receptoren nadat glutamaat is vrijgemaakt door de presynaptische neuronen. Deze combinatie van cellulaire gebeurtenissen zorgt ervoor dat LTP alleen wordt geïnduceerd wanneer de presynaptische cel vuurt vóór de postsynaptische cel (temporele specificiteit) en dat LTP alleen wordt geïnduceerd bij synapsen die stimulatie ontvangen (input-specificiteit). Deze factoren garanderen de specificiteit van versterkte verbindingen.
LTP wordt bevorderd door meerdere neurobiologische paden die ten grondslag liggen aan geheugenvorming en -consolidatie. Hoewel glutamaat signalering kritisch is voor LTP, werkt het niet geïsoleerd. Bijvoorbeeld, cholinerge projecties (zenuwcellen die acetylcholine gebruiken als neurotransmitter) naar de hippocampus versterken glutamatergische synaptische transmissie en LTP.
Glutamaat-excitotoxiciteit
Een schijnbaar paradoxaal aspect van glutamaterge neurotransmissie is dat het essentieel is voor de ontwikkeling en functie van de hersenen, maar ook giftig wanneer het in overmaat optreedt, een effect dat bekend staat als glutamaat-excitotoxiciteit.
In gezonde hersenen wordt bijna al het glutamaat (99,99%) opgeslagen in de cellen en alleen vrijgegeven in kleine hoeveelheden wanneer dat nodig is om een signaalrespons te geven. Omdat signalering een op verandering gebaseerde gebeurtenis is, legen neuronen en astrocyten de extracellulaire ruimte van glutamaat tussen deze signalen. Maar als de omstandigheden resulteren in hoge niveaus van glutamaat in de synaptische spleet, kan dit een overmatige activering van NMDA-receptoren veroorzaken (d.w.z,
Glutamaat-excitotoxiciteit (soms glutamatergische storm genoemd) verwijst naar de schade aan zenuwcellen die wordt veroorzaakt door overmatige stimulatie van NMDA- en AMPA-receptoren door glutamaat.
Voortdurende prikkeling van NMDA-receptoren kan leiden tot een overmatige instroom van Ca2+ in neuronen. NMDA overstimulatie verhoogt ook de intracellulaire Ca2+ niveaus door de mechanismen van calcium homeostase in de cellen te beïnvloeden. Intracellulaire niveaus van vrij calcium worden normaal gehandhaafd op zeer lage concentraties in verhouding tot de extracellulaire niveaus. De buitensporige stijging van de intracellulaire Ca2+-spiegels brengt een aantal celbeschadigende processen op gang die uiteindelijk leiden tot celdood via een proces dat apoptose wordt genoemd. Een onevenwichtige calciumspiegel kan enzymen activeren die de integriteit en functie van DNA, celmembranen en intracellulaire organellen, met name mitochondriën, verstoren. Calcium kan mitochondriën doen zwellen, waardoor reactieve zuurstofspecies (ROS) vrijkomen en de productie van celenergie (d.w.z. de aanmaak van ATP) wordt onderbroken. Deze processen, die op zichzelf schadelijk zijn, veroorzaken positieve terugkoppelingslussen die de celschade versnellen en snel leiden tot neuronale zelfvernietiging door eiwitafbraak, vorming van vrije radicalen en lipide peroxidatie.
Glutamaat Signaling Stack
De belangrijkste ontwerpfactor voor een glutamaat signaleringsstapel is het bevorderen van de gevoeligheid van de receptor voor glutamaat en tegelijkertijd bescherming bieden tegen overmatige glutamaat signalering. Andere overwegingen zijn de ondersteuning van (1) enzymfuncties betrokken bij glutamaatsynthese, signalering en opruiming; en (2) endogene neuroprotectieve systemen.* Laten we deze stukjes samenvoegen.
Omdat glutamaat signalering het Goldilocks Principe volgt, is het belangrijk om endogene regulerende processen te ondersteunen die het mogelijk maken dat LTP optreedt. Dit betekent dat glutamaatreceptoren (zoals NMDA en AMPA) beter in staat moeten zijn om lage glutamaatniveaus te detecteren, terwijl ze niet overreageren op hoge niveaus (d.w.z., precies de juiste hoeveelheid respons).
Verschillende ingrediënten spelen een rol bij het bevorderen van evenwichtige glutamaat signalering en/of het ondersteunen van receptoren. Celastrus paniculatus zou neuroprotectief kunnen zijn tegen excitotoxiciteit, mogelijk door modulatie van NMDA receptor activiteit.* Huperzine A lijkt evenwichtige NMDA receptor binding te ondersteunen en zou glutamaat excitotoxiciteit kunnen voorkomen door glutamaat-geïnduceerde calcium mobilisatie te verminderen.* Vitamine C en Pyrroloquinoline Quinone (PQQ) zouden NMDA glutamaat receptoren kunnen ondersteunen, wat bescherming zou kunnen bieden tegen excitotoxiciteit.* Taurine kan de affiniteit van NMDA glutamaatreceptoren voor glycine, dat nodig is voor hun activering, verminderen, terwijl het toch LTP induceert.*
In latere fasen van LTP vereist de versterking van synaptische verbindingen intracellulaire gentranscriptie en eiwitsynthese. Calciumtoetreding in het postsynaptische neuron activeert adenylaat cyclase en leidt tot de productie van cyclisch AMP (cAMP). cAMP is een tweede boodschapper. Het fungeert als een belangrijke signaalmolecule in de cellen. In wezen luistert het naar hormonale signalen die aan de buitenkant van cellen worden geregistreerd (en niet naar binnen kunnen komen) en geeft deze boodschappen vervolgens af in de cel. Een van de boodschappen die cAMP afgeeft, activeert signaalwegen die leiden tot een toename van de mRNA translatie die late LTP in stand houdt. LTP wordt ook gereguleerd door de activiteit van fosfodiësterase-4 (PDE4), het enzym dat cAMP hydrolyseert. Zowel activering van adenylaat cyclase als remming van fosfodiësterase blijken langdurige LTP te bevorderen.
cAMP is een voorbeeld van een wip-effect in een pathway. Adenylaat cyclase is aan de ene kant, duwt de cAMP productie omhoog, maar PDE4 is aan de andere kant, duwt het terug naar beneden. Coleus forskohlii en artisjokextract werden in de stack opgenomen om synergetisch de synaptische plasticiteit aan te pakken door de push-pull van de cAMP pathway te beïnvloeden. Forskolin (gevonden in Coleus forskohlii) kan late LTP induceren door adenylaat cyclase activiteit te ondersteunen, wat leidt tot verhoogde intracellulaire cAMP niveaus,* terwijl Artisjok indirect cAMP niveaus kan verhogen via effecten op PDE4, wat de intracellulaire cAMP niveaus verder verhoogt.* Dit aanzuigende effect wordt verder ondersteund door cafeïne en theobromine, die ook effecten uitoefenen op PDE4.*
Gezien de belangrijke rol van calcium in de mechanismen van LTP, is het behoud van adequate calciumniveaus in de hersenen essentieel voor synaptische versterking. De toegevoegde Vitamine B5 in zijn calciumzoutvorm (Calcium Pantothenaat) fungeert als een kleine calciumdonor om calciumpoelen te vergroten.* De beschikbaarheid van calcium wordt ondersteund door Vitamine D3 (als Cholecalciferol), dat de calciumabsorptie uit de voeding vergemakkelijkt.*
Andere ingrediënten in onze stack die aspecten van glutamaatsignalering ondersteunen zijn onder andere:
(1) Vitamine B3 (Niacinamide) wordt gebruikt als co-enzym in het glutamaat dehydrogenase enzym;*
(2) Carnitine (van Acetyl-L-Carnitine) zou de metabotrope glutamaatreceptoren kunnen ondersteunen en beschermen;*
(3) Neuroadaptogenen waaronder Ginkgo biloba en Rhodiola rosea kunnen neuronen beschermen tegen overmatige glutamaat excitatie;*
(4) Neurolipide samenstellingen Fosfatidylserine en Docosahexaeenzuur (DHA) worden gebruikt in celmembranen en lijken evenwichtige glutamaat receptor signalering en functie te ondersteunen.*
Nutriënten ter ondersteuning van glutamaat neurotransmissie infographic:
Waarom zou je glutamaat paden en processen moeten ondersteunen?
Glutamaat is een van de belangrijkste neurotransmitters in de hersenen en de belangrijkste neuronale activator. Door zijn binding aan NMDA- en AMPA-receptoren is glutamaat een sleutelelement in de cellulaire mechanismen die geheugen en leren ondersteunen. Vanwege deze en andere rollen is glutamaat van cruciaal belang voor de ontwikkeling van de hersenen en de cognitieve prestaties. Maar glutamaat is ook onderhevig aan het Goldilocks Principe: overmatige glutamaat signalering kan neurotoxisch zijn. Onder ideale omstandigheden zorgen de zelfregulerende capaciteiten van de hersenen ervoor dat er “precies de juiste hoeveelheid” glutamaat wordt aangemaakt. De juiste hoeveelheden worden vrijgelaten, op de juiste plaatsen, gedurende de juiste tijd. Maar de omstandigheden zijn niet altijd ideaal.
De meesten van ons kunnen wel wat extra steun gebruiken in tijden dat de eisen hoog zijn of ons vermogen om ermee om te gaan te boven gaan. Het lichaam (en de hersenen zijn niet anders). Ze hebben een enorm aanpassingsvermogen. Maar deze mogelijkheden zijn niet oneindig. En ze zijn effectiever wanneer ze worden ondersteund.
Door het glutamatergische systeem te ondersteunen, is het doel om (1) de optimalisatie van de algemene hersenfunctie te bevorderen, en (2) voedingsbronnen te leveren die naar behoefte kunnen worden gebruikt door de fundamentele paden die ten grondslag liggen aan de opmerkelijke capaciteiten van de hersenen voor synaptische plasticiteit – het vermogen om neurale circuits en netwerken aan te passen en te versterken in reactie op cognitieve eisen.
Purves, Neuroscience, 5th edition, Sinauer Associates, 2011.
B. Hassel, R. Dingledine, in: S.T. Brady, G.J. Siegel, R.W. Albers, D.L. Price (Eds.), Basic Neurochemistry (Eighth Edition), Academic Press, New York, 2012, pp. 342-366.
Y. Zhou, N.C. Danbolt, J. Neural Transm. 121 (2014) 799-817.
B.S. Meldrum, J. Nutr. 130 (2000) 1007S-15S.
D.E. Featherstone, ACS Chem. Neurosci. 1 (2010) 4-12.
J.Z. Tsien, in: S.T. Brady, G.J. Siegel, R.W. Albers, D.L. Price (Eds.), Basic Neurochemistry (Eighth Edition), Academic Press, New York, 2012, pp. 963-981.
R.G.M. Morris, E.I. Moser, G. Riedel, S.J. Martin, J. Sandin, M. Day, C. O’Carroll, Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 358 (2003) 773-786.
H. Wigström, B. Gustafsson, Acta Physiol. Scand. 123 (1985) 519-522.
S.F. Cooke, T.V.P. Bliss, Brain 129 (2006) 1659-1673.
N.R. Carlson, M.A. Birkett, Physiology of Behavior, 12th ed, 2017.
A. Volianskis, G. France, M.S. Jensen, Z.A. Bortolotto, D.E. Jane, G.L. Collingridge, Brain Res. 1621 (2015) 5-16.
M.E. Hasselmo, Curr. Opin. Neurobiol. 16 (2006) 710-715.
S. Ge, J.A. Dani, J. Neurosci. 25 (2005) 6084-6091.
L.P. Mark, R.W. Prost, J.L. Ulmer, M.M. Smith, D.L. Daniels, J.M. Strottmann, W.D. Brown, L. Hacein-Bey, AJNR Am. J. Neuroradiol. 22 (2001) 1813-1824.
I. Mody, J.F. MacDonald, Trends Pharmacol. Sci. 16 (1995) 356-359.
Y. Wang, Z.-H. Qin, Apoptosis 15 (2010) 1382-1402.
S.A. Lipton, Nat. Rev. Drug Discov. 5 (2006) 160-170.
P.B. Godkar, R.K. Gordon, A. Ravindran, B.P. Doctor, J. Ethnopharmacol. 93 (2004) 213-219.
P.B. Godkar, R.K. Gordon, A. Ravindran, B.P. Doctor, Phytomedicine 13 (2006) 29-36.
J.M. Zhang, G.Y. Hu, Neuroscience 105 (2001) 663-669.
H.S. Ved, M.L. Koenig, J.R. Dave, B.P. Arts, Neuroreport 8 (1997) 963-968.
M.D. Majewska, J.A. Bell, Neuroreport 1 (1990) 194-196.
E. Aizenman, K.A. Hartnett, C. Zhong, P.M. Gallop, P.A. Rosenberg, J. Neurosci. 12 (1992) 2362-2369.
C.Y. Chan, H.S. Sun, S.M. Shah, M.S. Agovic, I. Ho, E. Friedman, S.P. Banerjee, Adv. Exp. Med. Biol. 775 (2013) 45-52.
N. del Olmo, L.M. Suárez, L.M. Orensanz, F. Suárez, J. Bustamante, J.M. Duarte, R. Martín del Río, J.M. Solís, Eur. J. Neurosci. 19 (2004) 1875-1886.
P.V. Nguyen, T. Abel, E.R. Kandel, Science 265 (1994) 1104-1107.
S.T. Wong, J. Athos, X.A. Figueroa, V.V. Pineda, M.L. Schaefer, C.C. Chavkin, L.J. Muglia, D.R. Storm, Neuron 23 (1999) 787-798.
T. Ahmed, J.U. Frey, Neuroscience 117 (2003) 627-638.
S. Navakkode, S. Sajikumar, J.U. Frey, J. Neurosci. 24 (2004) 7740-7744.
M. Barad, R. Bourtchouladze, D.G. Winder, H. Golan, E. Kandel, Proc. Neurosci. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95 (1998) 15020-15025.
D. Gobert, L. Topolnik, M. Azzi, L. Huang, F. Badeaux, L. Desgroseillers, W.S. Sossin, J.-C. Lacaille, J. Neurochem. 106 (2008) 1160-1174.
B. Xu, X.-X. Li, G.-R. He, J.-J. Hu, X. Mu, S. Tian, G.-H. Du, Eur. J. Pharmacol. 627 (2010) 99-105.
T. Röhrig, O. Pacjuk, S. Hernández-Huguet, J. Körner, K. Scherer, E. Richling, Medicines (Basel) 4 (2017).
S.H. Francis, K.R. Sekhar, H. Ke, J.D. Corbin, Handb. Med. Exp. Pharmacol. (2011) 93-133.
S. Christakos, P. Dhawan, A. Porta, L.J. Mady, T. Seth, Mol. Cel. Endocrinol. 347 (2011) 25-29.
M. Llansola, S. Erceg, M. Hernández-Viadel, V. Felipo, Metab. Brain Dis. 17 (2002) 389-397.
L. Zhu, J. Wu, H. Liao, J. Gao, X.N. Zhao, Z.X. Zhang, Zhongguo Yao Li Xue Bao 18 (1997) 344-347.
K.S. Cho, I.M. Lee, S. Sim, E.J. Lee, E.L. Gonzales, J.H. Ryu, J.H. Cheong, C.Y. Shin, K.J. Kwon, S.-.H. Han, Fytother. Res. 30 (2016) 58-65.
D.R. Palumbo, F. Occhiuto, F. Spadaro, C. Circosta, Phytother. Res. 26 (2012) 878-883.
J. Gagné, C. Giguère, G. Tocco, M. Ohayon, R.F. Thompson, M. Baudry, G. Massicotte, Brain Res. 740 (1996) 337-345.
X. Wang, X. Zhao, Z.-Y. Mao, X.-M. Wang, Z.-L. Liu, Neuroreport 14 (2003) 2457-2461.