Guinguette Marais Poitevin

Abstract

Les maladies thyroïdiennes auto-immunes (MTAI) (maladie de Basedow et thyroïdite de Hashimoto) sont des maladies génétiques complexes qui ont très probablement plus de 20 gènes contribuant aux phénotypes cliniques. À ce jour, les gènes connus pour leur contribution se répartissent en deux catégories : les gènes de régulation immunitaire (notamment HLA, CTLA4, PTPN22, CD40, CD25 et FCRL3) et les gènes spécifiques de la thyroïde (TG et TSHR). Cependant, aucun de ces gènes ne contribue à multiplier par plus de 4 le risque de développer l’une de ces maladies, et aucun des polymorphismes découverts n’est essentiel au développement de la maladie. Il semble donc qu’une variété d’interactions génétiques différentes puissent se combiner pour provoquer le même profil de maladie clinique, mais les gènes responsables peuvent différer d’un patient à l’autre et d’une population à l’autre. En outre, ce mécanisme possible laisse ouverte la puissante influence de l’environnement et des modifications épigénétiques de l’expression des gènes. Pour le clinicien, cela signifie que le profilage génétique de ces patients a peu de chances d’être fructueux dans un avenir proche.

1. Introduction

De nombreuses maladies ont tendance à être familiales, et nous savons que cela peut être dû soit à des influences environnementales, soit à la génétique familiale, soit aux deux. Les maladies thyroïdiennes auto-immunes (MTAI), la maladie de Graves et la thyroïdite de Hashimoto, sont des exemples typiques de ces maladies complexes et sont reconnues depuis de nombreuses années comme ayant une composante génétique importante. Au cours des dix dernières années, nous avons acquis de nombreuses connaissances sur la façon dont les influences génétiques peuvent renforcer l’auto-immunité de la thyroïde, mais il reste de grandes lacunes dans nos connaissances qui ne pourront probablement pas être comblées sans des avancées théoriques et techniques majeures. Cette brève revue examine l’état actuel des connaissances et quelles nouvelles idées nous avons acquises en explorant la génétique des AITD, et en particulier la maladie de Basedow.

2. Autoanticorps thyroïdiens

Les autoanticorps à la peroxydase thyroïdienne (TPO) et à la thyroglobuline (Tg) sont des reflets de la maladie thyroïdienne plutôt que des agents causaux . Par conséquent, ces auto-anticorps thyroïdiens peuvent se développer avant l’apparition de l’AITD clinique et on sait depuis longtemps qu’ils augmentent le risque de développer l’AITD clinique . La reconnaissance d’une association familiale pour la production d’anticorps thyroïdiens a conduit à des études sur des parents au premier degré de probants atteints de TCAI et a indiqué un modèle d’héritage dominant. En effet, jusqu’à 50 % des frères et sœurs de patients atteints de TCAI présentent des anticorps thyroïdiens, contre environ 15 % dans la population générale. Plusieurs analyses de ségrégation ont également montré un modèle d’héritage dominant mendélien pour l’expression des auto-anticorps thyroïdiens , et la transmission génétique des « empreintes » de la sous-classe d’anticorps TPO a suggéré que le modèle de reconnaissance des auto-anticorps de l’antigène TPO était également transmis génétiquement .

3. susceptibilité génétique à l’AITD

La reconnaissance d’une association entre l’AITD et certains antigènes leucocytaires humains (HLA) a d’abord fourni un mécanisme pour la contribution génétique à la maladie de Basedow et à la thyroïdite de Hashimoto . Cette association a été particulièrement bien observée chez les vrais jumeaux . Les antigènes HLA permettent au système immunitaire de reconnaître les peptides antigéniques thyroïdiens, et des données récentes ont démontré que cette association renforcée est secondaire à la présence de résidus particuliers dans la poche de liaison HLA de classe II, comme Arg 74 . En outre, au fur et à mesure que les mécanismes pathologiques et moléculaires impliqués dans les MATI étaient connus, nombre d’entre eux étaient non seulement communs à toutes les maladies auto-immunes mais aussi très variables d’un individu à l’autre ; cela a permis de reconnaître les gènes candidats responsables de la susceptibilité à la maladie. Ces gènes ont ensuite pu être évalués soit par une analyse de liaison, soit par des études d’association (voir tableau 1).

4. Détection des gènes de susceptibilité à l’AITD

Le complexe de gènes HLA candidats a d’abord été associé à l’AITD dans des études d’association, mais n’a ensuite pas réussi à montrer une liaison avec l’AITD . Cela a montré que la contribution génétique de HLA à l’AITD n’était pas assez forte pour être vue dans les analyses de liaison . Cela indique que les études d’association étaient plus susceptibles de détecter des gènes ayant de faibles effets sur la susceptibilité à la maladie. Grâce au projet du génome humain, il est devenu possible d’identifier les gènes de maladies ayant une base génétique complexe sans recourir à l’approche du gène candidat. Pour ce faire, on a « typé » les individus à l’aide d’un crible génomique de marqueurs génétiques, d’abord avec des microsatellites (1 microsatellite par 10 cM d’ADN), puis avec des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) (~1 SNP par < 1 cM d’ADN), qui couvraient l’ensemble du génome (tableau 2) . Les chercheurs ont ensuite observé quels marqueurs ségréguaient avec la maladie. Cependant, la sensibilité réduite des analyses de liaison, par rapport aux études d’association, a rendu plus difficile la réalisation de ces analyses pour les traits complexes caractéristiques d’un schéma d’hérédité non mendélien et avec des phénotypes cliniques variables. Cependant, en utilisant un grand nombre de SNP, développés dans le cadre du projet HapMap, et ayant un degré de couverture beaucoup plus élevé de l’ensemble du génome, il a été plus facile de déchiffrer quels marqueurs ségréguent avec la maladie en utilisant des analyses d’association. Ces marqueurs SNP sont plus fréquents que les marqueurs microsatellites et sont faciles à détecter, ce qui permet une plus grande sensibilité génétique. La région du gène suspecté peut ensuite être affinée avec des SNP plus denses et le gène peut être identifié. Les résultats sont maintenant disponibles pour une variété de maladies auto-immunes, y compris la polyarthrite rhumatoïde et le diabète sucré de type 1, et plus récemment pour l’AITD .

Il est évidemment essentiel que les résultats des études d’association sur le génome entier soient reproduits de manière fiable et répétée, mais la complexité de ce type d’analyse et son coût élevé ont soulevé des problèmes . Si les maladies communes sont associées à des risques communs, on peut s’attendre à une réplication à travers les populations. Mais les maladies courantes peuvent être liées à des risques spécifiques à une population et, par conséquent, ces données ne peuvent être reproduites que dans la même population que celle qui a été étudiée dans le rapport original. La reproductibilité a été un problème pour les études qui utilisaient le dépistage par microsatellites, y compris les études sur les patients atteints de TCA, et ce problème a persisté dans les études beaucoup plus importantes utilisant des études d’association sur le génome entier, comme dans celles qui analysent la maladie de Parkinson et aussi l’obésité. Par conséquent, tous les rapports de liaison et d’association génétiques doivent être confirmés par des études indépendantes avant d’être acceptés.

5. Gènes pour les TCA

Les gènes HLA et CTLA4 ont été les premiers gènes identifiés par l’approche candidate (tableau 3).

Comme nous l’avons vu précédemment, les gènes HLA composent le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) qui contient de nombreux gènes liés à la fonction du système immunitaire chez l’homme. Il s’agit notamment du HLA de classe I (A, B et C), du HLA de classe II (DP, DM, DOA, DOB, DQ et DR) et du HLA de classe III (codant pour d’autres protéines immunitaires). Le principal HLA associé au GD, HLA-DR3, se situe au locus HLA DR et joue un rôle clé dans la réponse immunitaire normale en liant les antigènes peptidiques et en les présentant aux récepteurs des cellules T.

Le gène de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4) est une molécule de régulation immunitaire, qui est exprimée à la surface des cellules T Helper et transmet un signal inhibiteur aux cellules T. Outre les loci des gènes HLA et CTLA4, il existe des associations confirmées (2 rapports ou plus) pour un certain nombre de gènes également communs à de nombreuses maladies auto-immunes : PTPN22, CD40, IL2RA (CD25) et FCRL3 (tableau 3).

Le gène de la protéine tyrosine phosphatase, non-récepteur de type 22 (lymphoïde), également appelé simplement PTPN22, code pour une protéine tyrosine phosphatase exprimée principalement dans les tissus lymphoïdes. Cette enzyme s’associe à la protéine adaptatrice moléculaire CBL et pourrait être impliquée dans la régulation de la fonction de CBL dans la voie de signalisation du récepteur des cellules T. Une variante du PTPN22 code pour la phosphatase Lyp (Lyp620W) et confère un risque pour de multiples maladies auto-immunes. Plus récemment, Zhang et al. ont signalé que les niveaux de la variante Lyp620W étaient réduits dans les cellules T et B humaines, et que sa liaison à la calpaïne et son clivage étaient accrus par rapport à la Lyp620R de type sauvage. Par conséquent, la dégradation médiée par les calpaïnes, avec pour conséquence une expression réduite de Lyp et une hyperréactivité des lymphocytes et des cellules dendritiques, représente un mécanisme potentiel d’auto-immunité non régulée. Le variant LypR620W, avec une substitution d’arginine en tryptophane, perd sa fonction et son influence sur les réponses immunitaires, ce qui augmente le risque de maladie auto-immune.

La molécule CD40, ou gène TNF receptor superfamily member 5, code pour un récepteur de costimulation qui est essentiel dans la médiation d’une grande variété de réponses immunitaires et inflammatoires, y compris le changement de classe des immunoglobulines dépendant des cellules T, le développement des cellules B mémoires et la formation des centres germinaux . Le gène du récepteur alpha de l’interleukine 2 (IL2) (IL2RA ou CD25) code pour l’une des sous-unités du récepteur de l’IL-2 qui se lie à l’IL-2 et joue un rôle essentiel dans la régulation de la fonction des cellules T. Le gène Fc receptor-like protein 3 (FCRL3) code pour une protéine contenant un motif d’activation immunorécepteur-tyrosine et un motif inhibiteur immunorécepteur-tyrosine dans son domaine cytoplasmique et pourrait jouer un rôle dans la régulation immunitaire.

À ce jour, les seuls gènes liés à la thyroïde associés à l’AITD sont TG (le gène codant pour la thyroglobuline) , à la fois dans la maladie de Basedow et la thyroïdite de Hashimoto, et TSHR (le gène codant pour le récepteur de la thyrotropine) restreint à la maladie de Basedow (tableau 3).

Le gène de la thyroglobuline (TG) code pour un grand homodimère de glycoprotéine produit exclusivement par la glande thyroïde. Il agit comme un substrat pour la synthèse des hormones thyroïdiennes thyroxine (T4) et triiodothyronine (T3) ainsi que pour le stockage des formes inactives de l’hormone thyroïdienne et de l’iode. La manière dont ce gène influence la susceptibilité n’est pas claire, mais Stefan et al. ont récemment décrit un mécanisme génétique/épigénétique par lequel une variante SNP du promoteur de la TG nouvellement identifiée prédispose à l’AITD. Des analyses de séquençage suivies d’études d’association cas-témoins et familiales ont permis d’identifier un SNP (-1623A→G) associé à l’AITD dans la population caucasienne, et le SNP de substitution nucléotidique associé (-1623A/G) a modifié un site de liaison pour le facteur de régulation de l’interféron-1 (IRF-1), un facteur de transcription majeur induit par l’interféron, indiquant une sensibilité accrue à cette cytokine inflammatoire .

Le gène du récepteur de l’hormone thyréostimulante (TSHR) code pour une protéine membranaire qui signale par la liaison du ligand de la TSH et est un contrôleur majeur de la croissance et du métabolisme des cellules thyroïdiennes. Des SNP dans l’intron 1 (chez les Caucasiens) et l’intron 7 (chez les Japonais) ont été associés à la maladie de Basedow dans un certain nombre d’études. Des données récentes suggèrent que les SNP associés au TSHR sont liés à une tolérance thymique défectueuse pour le TSHR, comme le montre une expression réduite au sein du thymus où elle est nécessaire pour supprimer les cellules T autoréactives du TSHR .

Parce que tous les gènes de susceptibilité identifiés trouvés à ce jour semblent avoir un faible niveau de contribution à la susceptibilité génétique, un certain nombre d’études de criblage du génome entier ont également été tentées dans la MAIT pour trouver des gènes plus importants . Une étude d’association sur l’ensemble du génome utilisant seulement 104 SNP non synonymes (ceux qui impliquent des parties d’un gène susceptibles d’affecter le caractère du produit) a montré un certain nombre de gènes précédemment reconnus, ainsi que la localisation de quelques nouveaux sites, mais les nouveaux sites n’ont pas pu être confirmés par la suite . Plus récemment, la première étude complète du génome de la maladie de Graves, avec 660 K SNP, a été rapportée en Chine. Cette étude a de nouveau identifié un grand nombre des gènes connus de la maladie de Graves, mais a également décrit deux nouveaux sites sur les chromosomes 6q et 4p. Ceux-ci attendent une confirmation supplémentaire. Cependant, là encore, aucun nouveau gène très fortement associé n’a émergé.

6. Le degré de susceptibilité accrue reste faible

Tous les gènes associés au TCAI ne sont individuellement capables de conférer que des degrés modestes de susceptibilité à la maladie (exprimés en odds ratios, voir le tableau 3). Par conséquent, ces données nous permettent seulement de conclure que les MATI, tant la maladie de Graves (y compris l’ophtalmopathie de Graves) que la thyroïdite de Hashimoto, sont des troubles génétiques complexes impliquant de multiples gènes qui peuvent interagir pour fournir un contexte de susceptibilité au développement de la maladie. En outre, il semble y avoir des gènes spécifiques à la maladie, comme le gène codant pour le TSHR dans la maladie de Basedow, et un groupe plus large de gènes de susceptibilité, comme CTLA4, qui sont communs à de nombreuses maladies auto-immunes. Cette combinaison de polymorphismes génétiques permet vraisemblablement à des phénomènes épigénétiques, consécutifs à diverses influences telles que l’infection et l’environnement, de déclencher la maladie.

7. La controverse sur les gènes majeurs dans le MATI

Après avoir précisé que de multiples gènes sont à l’œuvre dans le MATI, il est probable que plus de 20 gènes potentiels contribuent aux phénotypes du MATI. Mais les gènes majeurs, ceux qui sont essentiels au développement de la maladie, n’ont pas été trouvés . Un gène majeur devrait être impliqué chez la majorité des patients atteints de la maladie, et les rapports de risque, même pour le HLA, ne révèlent pas un tel gène (tableau 3). Cela signifie très probablement que différentes combinaisons de gènes peuvent produire des phénotypes cliniques similaires ou que les phénomènes épigénétiques sont dominants. Jusqu’à présent, dans le cadre du criblage du génome entier de familles, de fratries et de populations atteintes de TCA, un certain nombre de sites ont été établis pour la susceptibilité à la maladie de Basedow et à la thyroïdite de Hashimoto, mais aucun d’entre eux n’avait de valeurs statistiques très élevées (scores LOD) . Cette constatation est vraie non seulement pour l’AITD, mais aussi pour d’autres maladies auto-immunes, dont le diabète sucré de type 1. Pour mieux comprendre ce phénomène, il faut penser une fois de plus au système HLA. Tous les patients atteints de la maladie de Basedow ne présentent pas le sous-type HLA-DR3 associé, ni même l’Arg74 associée dans sa poche de liaison, quel que soit le sous-type HLA-DR . Par conséquent, la maladie peut survenir en l’absence de l’association HLA attendue.

8. Une note sur l’épigénétique

Un mécanisme par lequel les facteurs environnementaux peuvent se combiner avec le risque génétique pour favoriser le MAIT est la modification du contrôle épigénétique de l’expression des gènes, comme on l’a vu, par exemple, dans le pancréas et comme on l’a montré pour un virus interagissant avec un gène de susceptibilité dans la maladie de Crohn . Bien que l’on sache peu de choses sur ces interactions dans le cas de l’AITD, le rôle de l’inactivation du chromosome X (XCI) a été largement confirmé. Les patients atteints de TCAI présentaient plus souvent que prévu une expression biaisée d’un chromosome X maternel ou paternel, ce qui a conduit à l’hypothèse selon laquelle le chromosome faiblement exprimé pourrait devenir actif dans certains tissus tels que la thyroïde et exprimer de nouvelles séquences antigéniques non reconnues auparavant par le système immunitaire. Ces mécanismes potentiels de susceptibilité accrue à l’AITD nécessitent une exploration plus approfondie.

9. Conclusions

Comment les facteurs environnementaux se combinent avec le risque génétique au niveau moléculaire pour promouvoir des maladies génétiques complexes telles que le TTAI est largement inconnu. Les gènes qui sont liés et/ou associés à l’AITD sont chacun de petits contributeurs au risque génétique. Des polymorphismes génétiques multiples (combinaisons d’haplotypes) semblent être nécessaires pour développer l’AITD et peuvent différer entre les populations géographiques en raison d’influences épigénétiques. Il reste encore beaucoup à apprendre.

Abréviations

Disclosure

TFD est membre du conseil d’administration de Kronus Inc…, Star, Idaho (un distributeur de kits de tests d’anticorps thyroïdiens). Les autres auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à divulguer.

Reconnaissance

Ce travail est soutenu en partie par DK052464 et DK069713 de l’Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales, le programme VA Merit Award et la dotation David Owen Segal.