Insuline
La découverte de l’insuline en 1922 a marqué une avancée majeure dans la médecine et la thérapie des patients diabétiques. Bien avant la découverte de l’insuline, on avait émis l’hypothèse que le pancréas sécrétait une substance qui contrôlait le métabolisme des glucides (5). Pendant des années, les tentatives de préparation d’extraits pancréatiques pour abaisser la glycémie ont échoué en raison d’impuretés et de toxicités (6). Frederick Banting, un chirurgien orthopédique, a eu l’idée d’isoler des extraits d’îlots pancréatiques en ligaturant le canal pancréatique de chiens, en les maintenant en vie jusqu’à ce que les acini dégénèrent, laissant les îlots à isoler. Il a demandé à John Macleod, professeur de physiologie et chef de département à l’Université de Toronto, un espace de laboratoire. Macleod lui a accordé un espace de laboratoire, dix chiens pour ses expériences, un étudiant assistant de recherche (Charles Best), et lui a fourni une supervision et des conseils. Les expériences ont commencé le 17 mai 1921 et en septembre, ils ont montré que le chien dépancréatisé développait un diabète et que l’injection intraveineuse de leur extrait pancréatique, qu’ils ont nommé isletin, faisait baisser la glycémie. À la fin de l’année 1921, le biochimiste J.B. Collip se joint au groupe et aide à purifier l’isletin pour l’usage humain. La première injection de l’extrait pancréatique à un garçon de 14 ans par Banting et Best le 11 janvier 1922, a provoqué un abcès stérile, n’a eu aucun effet sur la cétose et a entraîné une légère réduction de la glycémie. Des injections ultérieures de l’extrait purifié par Collip ont donné des résultats prometteurs la même année. La glycémie et la glucosurie ont diminué, et la cétonurie a disparu. Rosenfeld a rapporté des résultats encourageants chez six autres patients (6). Quelques mois plus tard, en 1923, Banting, Best et Macleod reçurent le prix Nobel.
Eli Lilly commença à produire de l’insuline à partir de pancréas animal mais ne parvenait pas à satisfaire la demande et la puissance variait jusqu’à 25 % par lot (6). Le développement d’une méthode de précipitation isoélectrique a conduit à une insuline animale plus pure et plus puissante, diminuant la variation entre les lots à 10% (6).
En 1923, August Krogh, de l’Université de Copenhague, a rencontré Banting et Macleod pour en savoir plus sur l’insuline car sa femme souffrait de diabète sucré. Il a reçu l’autorisation de l’université de Toronto d’apporter de l’insuline en Scandinavie. Un organisme à but non lucratif, Nordisk Insulin Laboratory, a commencé à produire de l’insuline (6).
Parce que la préparation d’insuline nécessitait plusieurs injections quotidiennes, les chercheurs ont travaillé pour trouver des moyens de prolonger sa durée d’action. Dans les années 1930, H.C. Hagedorn, chimiste au Danemark, a prolongé l’action de l’insuline en ajoutant de la protamine (5). À Toronto, Scott et Fisher ont encore prolongé l’action de l’insuline en ajoutant du zinc (5). Ces découvertes ont conduit à l’introduction sur le marché d’insulines animales à action prolongée. L’insuline protamine-zinc avait une durée d’action de 24 à 36 heures. La protamine Hagedorn neutre à l’isophane durait 24 heures et pouvait être mélangée à l’insuline ordinaire. La pharmacocinétique et les effets de l’insuline lente amorphe (semilente, lente et ultralente) dépendaient de la proportion de zinc. En 1978, la première insuline humaine à ADN recombinant a été préparée par David Goeddel et ses collègues (de Genentech) en utilisant et en combinant les chaînes A et B de l’insuline exprimées dans Escherichia coli. Par la suite, Genentech et Lilly ont signé un accord pour commercialiser l’insuline à ADNr. En 1982, la première insuline utilisant la technologie ADNr, Humulin® R (rapide) et N (NPH, à action intermédiaire), a été commercialisée.
Lorsque les patients diabétiques ont commencé à vivre plus longtemps, les complications chroniques du diabète sont devenues prévalentes. En 1993, l’étude Diabetes Control and Complications Trial a montré pour la première fois sans aucun doute la relation linéaire entre le degré de contrôle glycémique et les complications (8). Pour réduire l’incidence des hypoglycémies, qui constituent le principal facteur limitant du contrôle glycémique intensif, on a cherché des insulines physiologiques qui imitent la sécrétion basale et prandiale d’insuline. La modification du site des acides aminés dans l’insuline a changé la pharmacocinétique et a conduit à une absorption plus rapide, un pic d’action plus précoce et une durée d’action plus courte (9). Lispro a été le premier analogue de l’insuline à courte durée d’action approuvé en 1996 (10), suivi de l’aspart en 2000 (11) et de la glulisine en 2004 (12). Actuellement, il y a deux analogues de l’insuline basale sur le marché, la glargine, approuvée en 2000 (13) et la detemir, approuvée en 2005 (14). La glargine possède de la glycine au lieu de l’asparagine en position A21, deux molécules d’arginine supplémentaires en position B30 et un pH de 4,0. Elle forme des microprécipités au site d’injection, ce qui entraîne une absorption prolongée avec un faible pic d’activité (9, 15). L’insuline detemir possède une chaîne d’acides gras à 14 carbones attachée à la lysine en position B29, ce qui ralentit son absorption (16).
Pour disposer d’une méthode alternative d’administration de l’insuline, exubera, la première insuline inhalée, a été développée par Sanofi-Aventis et Pfizer et commercialisée par Pzifer en 2006 (17). Le dispositif d’inhalation était encombrant à utiliser. Il n’apportait aucun avantage physiologique par rapport aux analogues de l’insuline à action rapide et brève (18). Il a été retiré du marché au bout de deux ans lorsqu’il n’a pas réussi à se faire accepter par les patients et les prestataires de soins (17, 19).