Ayant commencé par l’observation de Paracelse selon laquelle « seule la dose détermine qu’une chose n’est pas un poison », puis par des discussions sur l’affinité chimique et la loi de l’action de masse, j’en viens maintenant aux courbes dose-effet.
L’expression « courbe dose-réponse » est souvent utilisée de manière interchangeable avec l’expression connexe « courbe concentration-effet ». La première devrait à juste titre être réservée à la représentation de la relation entre la dose administrée d’un médicament et son effet observé chez un animal ou un humain entier. Comme on s’attend à ce que la dose d’un médicament à l’état d’équilibre ait une relation constante avec la concentration à l’état d’équilibre au site d’action où se produit l’effet mesuré, la relation in vivo entre la dose et l’effet (la courbe dose-réponse) est généralement considérée comme un substitut de la relation entre la concentration du médicament à son site d’action et son effet (la courbe concentration-effet). Les courbes concentration-effet peuvent être générées par des mesures in vitro ou ex vivo mais ne peuvent généralement pas être mesurées chez l’animal intact, car la concentration au site d’action, à de rares exceptions près, n’est généralement pas connue. Cependant, une courbe concentration-effet peut être générée lorsque la concentration plasmatique du médicament est utilisée comme substitut de la concentration au site d’action. Par convention, les courbes sont tracées en utilisant une échelle logarithmique pour la concentration ou la dose – ce que l’on appelle des courbes logarithmiques dose-effet.
Les données de réponse liées à la dose et à la concentration ont commencé à apparaître à la fin du 18e siècle, bien qu’elles aient souvent été publiées sous forme de tableaux, sans diagramme d’accompagnement et généralement sans analyse mathématique. De plus, lorsqu’elles étaient tracées, une échelle de dose linéaire était généralement utilisée. Le premier exemple dont j’ai connaissance dans lequel la réponse était tracée en fonction du logarithme de la concentration a été publié en 1926, lorsque Alfred Joseph Clark (1885-1941), alors professeur de pharmacologie à l’University College de Londres et sur le point de devenir professeur de Materia Medica à l’Université d’Edimbourg, a démontré l’action de l’acétylcholine sur le cœur et le muscle rectus abdominis de la grenouille (figure 1). Dans son manuel de 1933, Mode of Action of Drugs on Cells, et ailleurs, Clark a décrit de nombreux effets de ce type, en utilisant le terme « courbes de concentration-action », comme d’autres l’avaient fait auparavant.
La plus ancienne occurrence de « courbe dose-réponse » donnée dans l’Oxford English Dictionary date de 1940, bien que le dictionnaire mentionne également un exemple de « relation dose-réponse » datant de 1932 et provenant du Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology. Cependant, il existe un exemple plus ancien de « courbe dose/réponse », dans un article des Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Biological Science, sur les effets d’un extrait d’hypophyse bovine sur les glandes thyroïdiennes de lapin, datant du 1er mai 1936 (figure 2).
Le terme « courbe dose-réponse » est beaucoup plus souvent utilisé que le terme « courbe concentration-effet », comme le montre une analyse des fréquences avec lesquelles les termes apparaissent dans les articles publiés indexés dans PubMed (figure 3, panneau central). Ce schéma est inhabituel. Bien que les courbes concentration-effet et dose-réponse soient reconnues depuis de nombreuses années, peu d’articles ont été publiés (du moins dans les revues indexées dans PubMed) jusqu’en 1975, date à laquelle on a assisté à une augmentation soudaine, avec un pic vers 1990, suivi d’un déclin puis d’un plateau. Cela contraste avec le type de schéma habituel auquel on s’attend lorsqu’on recherche des termes scientifiques spécifiques – une augmentation monotone. Voir, par exemple, ma discussion sur les biomarqueurs.
Comment expliquer la chute des chiffres après 1990 ? Le biais de publication peut avoir joué un rôle, puisque les entreprises pharmaceutiques auront continué à générer des courbes dose-réponse pour les nouveaux médicaments sans les publier. Cependant, le panneau supérieur de la figure 3 suggère une autre explication, au moins partielle. Il montre le nombre d’articles indexés dans PubMed qui ont inclus un terme lié à la réponse à la dose, tel que « dose-responsiveness ». Étant donné que la fréquence annuelle de ces termes continue d’augmenter après 1990, et augmente même plus rapidement après 2000 environ, cela suggère que l’idée de la réponse à la dose a continué de susciter l’attention, même si les courbes elles-mêmes sont peut-être tracées moins souvent. Cela suggère à son tour une sorte de loi de Gresham de la terminologie scientifique – la mauvaise terminologie chassant la bonne. Peut-être existe-t-il d’autres exemples.
Jeffrey Aronson est un pharmacologue clinique, travaillant au Centre for Evidence Based Medicine du Nuffield Department of Primary Care Health Sciences d’Oxford. Il est également président émérite de la British Pharmacological Society.
Intérêts divergents : Aucun déclaré.