Hormonas sexuais não só influenciam o fenótipo feminino ou masculino, como também contribuem substancialmente para o desenvolvimento e regulação de numerosos processos fisiológicos dentro do corpo humano. Devido aos esforços de investigação mundiais, o conhecimento dos padrões de distribuição celular dos diferentes receptores de esteróides-hormonas está a aumentar constantemente. Assim, as complexas ligações entre as hormonas sexuais e o desenvolvimento de órgãos são hoje melhor compreendidas . As hormonas sexuais não só estão envolvidas no desenvolvimento e função dos órgãos sexuais, como também têm uma grande influência na estrutura e função neuronal ou pulmonar. Este conhecimento contribui para o conceito de dimorfismos de género no contexto do desenvolvimento fisiológico embrionário e infantil, sendo as diferenças sexuais neurológicas e psiquiátricas, bem como o desenvolvimento de patologias de grande importância para a optimização dos cuidados ao paciente .
Via os seus respectivos receptores, as hormonas sexuais influenciam a função e actividade das células imunitárias moldando diferenças inter-individuais na defesa contra doenças e na formação de alergias e perturbações auto-imunes nos doentes .
Alergia hormonal – Um paradoxo da natureza
Além do impacto fundamental das hormonas sexuais no corpo humano, as hormonas esteróides podem desencadear o que ainda é uma doença raramente diagnosticada, que é a alergia hormonal. Durante quase um século, diferentes grupos de investigação em todo o mundo documentaram uma ligação entre as queixas relacionadas com o ciclo menstrual nas mulheres e a hipersensibilidade imunologicamente mediada às hormonas sexuais. A urticária dependente do ciclo menstrual e as reacções de hipersensibilidade às hormonas sexuais foram relatadas pela primeira vez já em 1921. Neste primeiro estudo de caso publicado pré-menstrualmente recolhido, o soro de uma paciente autóloga foi injectado por via intravenosa, confirmando o seu papel como desencadeador das reacções cutâneas observadas. Após este primeiro relatório publicado, seguiram-se outras avaliações científicas e em breve foi cunhado o termo “alergia a hormonas”. Além disso, até à data, o teste cutâneo autólogo do soro é realizado como um teste de rastreio de auto-anticorpos no programa de diagnóstico alargado de doentes com urticária crónica espontânea. Adicionalmente, foram sugeridas questões relativas a uma associação entre o ciclo menstrual e a urticária crónica para a obtenção de uma história clínica detalhada como primeiro passo do diagnóstico da urticária .
Em 2004, um estudo identificou a relação entre a síndrome pré-menstrual (TPM) com ou sem sintomas cutâneos concomitantes, tais como prurido vulva, hiperpigmentação ou acne vulgar e sensibilização contra o estrogénio e/ou progesterona diagnosticados através de testes intradérmicos pela primeira vez . Foram observadas reacções de hipersensibilidade do tipo imediato ou retardado em todos os 20 pacientes incluídos com os sintomas clínicos acima descritos . Dez controlos saudáveis não revelaram quaisquer reacções de hipersensibilidade após a realização de testes intradérmicos com hormonas sexuais.
Pouco depois, outro estudo comparou os níveis de anticorpos específicos de estrogénio ou progesterona em amostras de sangue de doentes com queixas relacionadas com o ciclo menstrual, tais como asma, enxaqueca ou dores articulares com níveis de anticorpos medidos num grupo de controlo saudável . Foram determinados níveis mais elevados de anticorpos IgG, IgM e IgE específicos do estrogénio e da progesterona na coorte de doentes com perturbações dependentes do ciclo menstrual. Em relação a este estudo, um possível papel mecanicista da resposta dos anticorpos policlonais com vários isótipos de imunoglobulina tem de ser tomado em consideração, uma vez que é observado também para outras doenças auto-imunes . Assim, também os anticorpos citotóxicos e/ou a activação de células effector podem desencadear reacções adversas.
Outros estudos relataram uma correlação entre a habitual perda de gravidez idiopática e as reacções de hipersensibilidade da hormona sexual local diagnosticadas por reacções cutâneas intradérmicas positivas ao estrogénio e à progesterona . A reacção de hipersensibilidade de tipo imediato foi avaliada num estudo, revelando que mais de 50% dos doentes tiveram uma reacção de teste cutâneo positiva aos 20 min . Ambos os estudos avaliaram reacções de hipersensibilidade de tipo retardado contra o estrogénio ou progesterona às 24 h com testes positivos em aproximadamente 70% das pacientes da coorte com abortos espontâneos repetidos durante o início da gravidez (Quadro 1) . Em ambos os estudos, um pequeno subgrupo de 15% dos doentes não mostrou qualquer reactividade cutânea às hormonas esteróides testadas. De interesse, outros estímulos auto-imunes, tais como anticorpos citotóxicos, antigénios leucócitos humanos não adequados, função e distribuição de células assassinas naturais desviadas (NK) foram previamente notificados para abortos habituais . Além disso, os doentes com dermatite mediada por estrogénio também têm níveis alterados de outras hormonas sexuais. Um estudo relatou que os níveis de testosterona e de hormona luteinizante eram significativamente mais elevados em 14 pacientes com sensibilidade ao estrogénio em comparação com o grupo de controlo saudável, enquanto os níveis de progesterona eram significativamente mais baixos . Apesar desta correlação entre o aborto espontâneo e a hipersensibilidade hormonal, os testes de alergia hormonal não estão incluídos nas recomendações das actuais directrizes para o acompanhamento sistemático de pacientes com perda de gravidez recorrente.
Apresentação clínica da alergia hormonal
Como delineado acima, existe uma ligação entre sintomas cíclicos como a TPM, asma dependente do ciclo menstrual, dores de cabeça e dores articulares, bem como abortos recorrentes e alergia a hormonas esteróides. A hipersensibilidade às hormonas sexuais esteróides, contudo, pode também ser associada a várias outras manifestações clínicas, tais como dermatite, dismenorreia, rinite, prurido e eritema bolhoso multiforme. Além disso, foram descritos distúrbios psicológicos. A sensibilização contra as hormonas sexuais tem sido discutida como uma possível causa de hiperemese gravídica, infertilidade e nascimentos prematuros .
Durante décadas a pele tem sido aceite como o órgão mais afectado, sendo os principais diagnósticos de afecções cutâneas por hormonas sexuais a dermatite por estrogénio ou progesterona. As possíveis manifestações dérmicas variam desde prurido, urticária, eczema, dermatose papilo-vesicular ou vesiculobolhosa, eritema multiforme, hirsutismo com ou sem acne e hiperpigmentação, púrpura e petéquias até estomatite. De acordo com esta grande variedade de sintomas diferentes, uma revisão recente sobre os dados científicos actualmente disponíveis relativos à dermatite auto-imune da progesterona centrou-se no amplo espectro da apresentação clínica da doença (Fig. 1) e quase metade dos pacientes avaliados mostrou um envolvimento generalizado de três ou mais áreas do corpo . Com base na diversidade de sintomas, a conclusão dos autores sobre diferentes mecanismos fisiopatológicos possíveis parece lógica, que terá de ser confirmada e definida por futuros esforços de investigação no terreno.
Frequência de diferentes manifestações clínicas de dermatite auto-imune da progesterona. A dermatite de progesterona é uma doença rara com um amplo espectro de sintomas desencadeados por reacções de hipersensibilidade à hormona endógena ou exógena esteróide. Com base na literatura disponível relativa à apresentação clínica, um artigo de revisão recente resumiu a variedade de sintomas cutâneos (a) bem como as manifestações de doenças associadas durante cada surto, incluindo sintomas extracutâneos (b) observados em 89 pacientes com dermatite de progesterona. A percentagem de pacientes com cada apresentação clínica descrita por Nguyen e colegas é dada entre parênteses
Em casos graves, as alergias às hormonas sexuais podem mesmo conduzir a anafilaxia, uma reacção alérgica potencialmente fatal com início rápido . Estudos de casos demonstraram que os doentes sofrem de reacções anafiláticas inexplicáveis durante anos antes de serem adequadamente diagnosticados com alergia às hormonas sexuais .
De interesse, o aparecimento de queixas associadas às hormonas não está apenas associado à menarca e às flutuações hormonais mensais que se seguem. O desenvolvimento da hipersensibilidade hormonal também tem estado ligado à gravidez, ingestão de estrogénio exógeno ou progesterona, pílulas contraceptivas orais e procedimentos de fertilização in vitro. Mais uma vez, estas diferentes possibilidades de aparecimento e progressão de doenças apontam para múltiplas causas possíveis, tais como administração de hormonas exógenas, aumento dos níveis hormonais durante a gravidez ou sensibilidade cruzada hormonal .
Causas potenciais de alergia hormonal
Os mecanismos fisiopatológicos exactos que levam ao desenvolvimento de alergias hormonais não foram elucidados até à data. Contudo, na literatura científica foram descritos mecanismos semelhantes aos que estão associados às alergias a fármacos, ou seja, a resposta imunológica aos compostos de fármacos. Assim, o papel fisiopatológico dos anticorpos IgE, células T, células dendríticas assim como respostas anormais de citocinas ou células NK está actualmente em discussão. Dependendo do mecanismo subjacente, os quadros clínicos resultantes podem variar . Parece lógico suspeitar de um processo mediado por IgE como causal para uma reacção urticar de aparecimento rápido. As reacções eczematosas, por outro lado, podem indicar células T como células effectoras primárias.
A causa por detrás da hipersensibilidade à hormona esteróide ainda não é clara até à data. A ingestão de xenoestrogénicos e desreguladores endócrinos como o estradiol valerato, atrazina e bisfenol A, bem como o uso de contraceptivos orais tem sido discutido como potenciais desencadeadores de doenças . Consequentemente, a taxa de medicação exógena de hormonas sexuais na história médica dos doentes com alergia a hormonas sexuais é elevada e mecanismos imunológicos como a absorção de hormonas exógenas por antigénios que apresentam células e a subsequente activação das células T podem desempenhar um papel . As hipersensibilidades aos contraceptivos orais são uma entidade conhecida e foram descritas pela primeira vez há décadas. Além disso, o potencial das manchas de estrogénio transdérmico para desencadear reacções alérgicas locais está bem documentado .
Num modelo experimental de rato para hipersensibilidade hormonal, o estrogénio sintético valerato de estradiol foi utilizado como desregulador endócrino e a administração de estradiol valerato aos ratos resultou num aborto espontâneo . Parece que a via da administração de estradiol valerato influencia a sua eficácia como um desregulador endócrino. Quando o estradiol valerato é absorvido através da pele, a apresentação associada às células imunocompetentes parece aumentar o seu potencial como um desregulador endócrino . O tratamento de pessoas transexuais com doses elevadas, frequentemente administradas por via transdérmica, fora do rótulo, com hormonas sexuais utilizadas pode representar um risco para o desenvolvimento de hipersensibilidades hormonais, mesmo que as queixas alérgicas não estejam a ser relatadas como possíveis efeitos secundários destes tratamentos . Além disso, as reacções cruzadas a outras hormonas esteróides como a hidrocortisona estão a ser discutidas como possíveis desencadeadores de alergia hormonal .
Diagnóstico e opções de tratamento para a hipersensibilidade às hormonas esteróides
Os sintomas associados às alergias hormonais são graves e o impacto da perda recorrente de gravidez na saúde psicológica e física é grande. Assim, oferecer um conceito de diagnóstico adequado e possíveis opções terapêuticas é essencial para um tratamento adequado do paciente. Devido à falta de testes laboratoriais validados, um historial detalhado dos pacientes e a correlação atempada dos sintomas com as flutuações cíclicas das hormonas ainda desempenham um papel importante. Outra parte importante do diagnóstico final é o teste intradérmico com 0,02 mg das possíveis hormonas desencadeantes durante a fase lútea do ciclo menstrual. A aplicação intradérmica simultânea de apenas as substâncias portadoras proporciona um controlo fiável. A leitura dos resultados tem lugar após 20 min, 24 h, 48 h e 7 dias .
Diferentes estratégias de tratamento com uma avaliação exaustiva dos benefícios versus efeitos secundários podem ser consideradas após um diagnóstico apropriado ter sido feito. Estas abordagens terapêuticas incluem corticosteróides sistémicos, estrogénio conjugado, tamoxifeno anti-estrogénio e contraceptivos orais, como resumido por Nguyen e colegas . A medicação reduz os sintomas mas não é curativa para a doença. As únicas opções de tratamento causal disponíveis até à data são diferentes protocolos de dessensibilização, que têm de ser cuidadosamente seleccionados com base na necessidade clínica do paciente. A primeira abordagem de dessensibilização remonta ao início do século passado. Os sintomas urticários de um paciente eram tratados com sucesso com aplicação intradérmica de soro autólogo, pré-menstrualmente obtido. Desde então, foram publicados diferentes protocolos de dessensibilização na literatura científica, descrevendo a aplicação oral, intradérmica ou intravaginal das hormonas a serem definidas como desencadeadores de sintomas alérgicos nos doentes. Os padrões de doença visados variam desde TPM, dismenorreia, hiperemesis gravidarum até à fertilização in vitro em dermatite auto-imune de progesterona .
Protocolos de dessensibilização rápida antes da fertilização in vitro foram desenvolvidos, com a dose hormonal administrada a ser aumentada a cada 20 min em 8 a 10 passos . Outro protocolo de dessensibilização igualmente bem sucedido para TPM e abortos habituais foram três injecções intradérmicas de doses crescentes de hormonas ao longo de três meses . O estudo mais recentemente publicado descreve 24 casos de hipersensibilidade ao progestogénio com uma abordagem de diagnóstico detalhada que determina fontes de progestogénio exógenas ou endógenas como desencadeadores de reacções e que relata diferentes vias de dessensibilização como protocolos de tratamento adequados .
Até hoje, os diversos métodos de dessensibilização só podem ser considerados como abordagens experimentais. O diagnóstico correcto e uma selecção cuidadosa do paciente devem ser considerados como absolutamente essenciais para o sucesso clínico de qualquer intervenção terapêutica.