Guinguette Marais Poitevin

30.4 Aminoglicosídeos

Aminoglicosídeos, que são alguns dos antibióticos mais antigos e são membros das classes “Quatro Grandes” de antibióticos (β-lactams, tetraciclinas macrolídeos, e aminoglicosídeos), provaram ser uma parte inestimável do nosso armamentário antimicrobiano desde a sua introdução na prática há mais de 60 anos.

Embora a sua toxicidade inerente, os aminoglicosídeos continuam a ser um componente valioso do armamentário antibiótico. Nefrotoxicidade, ototoxicidade, e neurotoxicidade são os principais efeitos adversos dos aminoglicosídeos.

Todos os aminoglicosídeos causam nefrotoxicidade, neurotoxicidade, e ototoxicidade, prolongando os efeitos dos bloqueadores neuromusculares. Os aminoglicosídeos podem causar danos fetais quando administrados a uma mulher grávida.

Em geral, os aminoglicosídeos são activos num largo espectro de organismos Gram-negativos e Gram-positivos aeróbicos, bem como micobactérias. De notar que as bactérias anaeróbias são inerentemente resistentes aos aminoglicosídeos.

Em comparação com outras classes de antibióticos, os aminoglicosídeos demonstram uma relativa estabilidade contra o desenvolvimento de resistência.

Apesar da introdução de agentes antimicrobianos mais recentes e menos tóxicos, os aminoglicosídeos continuam a desempenhar um papel útil no tratamento de infecções graves enterocócicas, micobacterianas, e Gram-negativas bacilares.

Fig. 30.30. Aminociclitols-estreptamina, 2-deoxistroptamina, estreptidina, e os aminoácidos D-glucosamina e kanosamina.

p>Fig. 30.32. Aminoglicosídeos gentamicina, canamicina, amikacina, netilmicina, e tobramicina.

Destes, gentamicina e tobramicina são os mais frequentemente prescritos.

Streptomicina (30.4.1) foi o primeiro da classe de antibióticos aminoglicosídeos a ser descoberto, e foi o primeiro remédio antibiótico para a tuberculose. A estreptomicina é um medicamento de largo espectro que é eficaz contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas e provou ser altamente eficaz no tratamento de um grande número de doenças infecciosas. No entanto, a sua principal utilização permanece como medicamento antituberculose.

A estreptomicina é derivada da actinobacterium Streptomyces griseus num meio que contém glucose como fonte de carbono, farinha de soja como fonte de azoto, e número de sais inorgânicos (NaCl, K2HPO4, CaCl2, FeSO4).

p>Os antibióticos aminoglicosídeos relacionados com a clausura são neomicina (30,4.2), que é preparado por fermentação por actinomicetas Streptomyces marinensis, e paromomicina (30.4.3), que é preparado por fermentação de várias estirpes de Streptomyces, tais como S. rimosus.

Neomicina consiste numa mistura de dois isómeros, neomicina B (30.4.2) e neomicina C, juntamente com pequenas quantidades de um produto de degradação – a neomicina A. A neomicina é eficaz contra a maioria dos organismos Gram-negativos, excepto P. aeruginosa e bactérias anaeróbias. É principalmente utilizada em formulações tópicas para a prevenção e tratamento de infecções superficiais da pele, ouvidos e olhos, bem como em soluções para instilações urinárias (cateteres) e em soluções de irrigação peritoneal em cirurgia abdominal.

Paromomicina (30.4.3) é a é um antibiótico aminoglicosídeo relativamente novo de largo espectro que é activo contra bactérias Gram-negativas e muitas bactérias Gram-positivas, bem como alguns protozoários e cestóides. A paromomicina oral é utilizada para tratar giardiasis, amebiasis, e criptosporidiose. A paromomicina tópica é actualmente utilizada para tratar a leishmaniose visceral.

p>Fermentação por Micromonospora purpurea ou Micromonospora echinospora num caldo contendo amido como fonte de carbono, farinha de soja como fonte de azoto, e sais inorgânicos, tais como K2HPO4, CaCO3, FeSO4, e CoCl2, produz uma mistura complexa – uma família de antibióticos chamada gentamicina – que é composta por uma mistura de componentes e fracções relacionadas. Três componentes principais são a gentamicina C1 (30.4.4) (ver Fig. 30.32.), a gentamicina C1a, e a gentamicina C2, que constituem aproximadamente 80% da gentamicina e que se verificou terem a maior actividade antibacteriana.

Gentamicina foi descoberta em 1963 e amplamente utilizada em aplicações medicinais para tratar as doenças infecciosas geradas por K. pneumoniae, E. coli, Serratia marcescens, Citrobacter, Enterobacteriaceae, espécies de Pseudomonas, e doenças infecciosas de Staphylococcus. De acordo com as indicações da FDA, a gentamicina destina-se ao tratamento de pielonefrite; apendicite; fibrose cística; diverticulite; regime adjunto para neutropenia febril; infecção genital feminina; infecção uterina; infecção pós-natal; enterocolite necrosante em feto ou recém-nascido; osteomielite; doença inflamatória pélvica; peste; gonorreia; tularemia; profilaxia da infecção pós-colecistectomia, biopsia transretal da próstata, e infecção pós-timpanostomia; otite externa maligna; e intratympanicamente ou transtympanicamente para a doença de Meniere.

Kanamicina é uma mistura de três componentes principais: canamicina A (30.4.5) (ver Figura 30.32.), B, e C. A canamicina A é o componente principal da canamicina.

Kanamicina é produzida por fermentação de Streptomyces kanamyceticus e tem o mesmo modo de acção que a estreptomicina. A canamicina é indicada no tratamento a curto prazo de infecções graves causadas por E. coli, espécies Proteus, E. aerogenes, K. pneumoniae, S. marcescens, e espécies Acinetobacter. A canamicina também tem o potencial de induzir a audição, e por vezes vestibular, toxicidade, toxicidade renal, e bloqueio neuromuscular.

Amikacin (30.4.6)-1-N-kanamicina A (ver Fig. 30.32.) é o primeiro aminoglicosídeo semi-sintético derivado da canamicina A. Apresenta taxas de eficácia clínica semelhantes às da gentamicina e o seu potencial de nefrotoxicidade e ototoxicidade é próximo do de outros aminoglicosídeos. Mas o potencial para a toxicidade coclear merece atenção. Além disso, a combinação de custos de medicamentos e toxicidade são as razões pelas quais amikacina não tem sido amplamente utilizada clinicamente.

Netilmicina (30.4.7) (ver Fig. 30.32.) é também uma aminoglicosídeo semi-sintético sisomicina derivada da sisomicina via 1-N-etilação. É activa contra a maioria das bactérias Gram-negativas e algumas bactérias Gram-positivas, incluindo muitas estirpes resistentes à gentamicina. A netilmicina provou ser eficaz em infecções Gram-negativas do tracto urinário, pele e estrutura da pele, e do tracto respiratório inferior, bem como em infecções intra-abdominais, septicemia, e outras infecções miscelâneas. Propõe-se a sua utilização em infecções do sangue causadas por diferentes bactérias, mas não foi demonstrado que a netilmicina tenha vantagens significativas sobre outros aminoglicosídeos e que seja mais cara. Assim, o seu valor potencial é limitado. Além disso, este medicamento tem o potencial de causar problemas renais, lesões nervosas, ou perda auditiva permanente, mesmo nas doses habituais.

Tobramycin (30.4.8) (ver Figura 30.32.) é outro aminoglicosídeo, que, quando comparado com a gentamicina, tem um espectro de actividade semelhante contra bactérias Gram-negativas, mas maior actividade contra espécies de Pseudomonas e é menos susceptível de causar nefrotoxicidade. A tobramicina é um produto de uma fermentação actinomycete Streptomyces tenebrarius. Os caldos de fermentação consistem tipicamente em meios de cultura celular, de uma matriz de amostra muito complexa que inclui número de sais inorgânicos.

Tobramycin é o aminoglicosídeo de escolha para o tratamento de infecções confirmadas de espécies de Pseudomonas e infecções mistas, incluindo P. aeruginosa com outros organismos. A tobramicina é igualmente preferida para o tratamento inicial de emergência de doentes que têm, ou estão em risco de desenvolver, infecções graves relacionadas com a P. aeruginosa. Actualmente, a tobramicina é o único antibiótico aprovado pela FDA para o tratamento de doentes com fibrose cística com formulação que é a tobramicina para a administração aerossolizada (solução para inalação ou pó para inalação).

Aminoglicosídeos são antibióticos altamente potentes que exercem os seus efeitos nas células bacterianas interferindo com o processo de translação, levando a uma síntese proteica aberrante que geralmente resulta na morte celular.

A capacidade bactericida dos aminoglicosídeos não foi totalmente explicada. Mas sabe-se que o medicamento se liga a uma parede celular bacteriana e é atraído para a célula através dos poros da membrana celular. Uma vez dentro da célula, os aminoglicosídeos ligam-se ao sítio aminoacílico de 16S ribosomal RNA dentro da subunidade de 30S ribosomal, levando a uma leitura errada do código genético e à inibição da translocação.