O vírus Epstein-Barr (EBV) infecta mais de 90% das pessoas no início da idade adulta. Enquanto a infecção pelo EBV infantil tende a ser assintomática, adolescentes e adultos jovens desenvolvem frequentemente mononucleose infecciosa (MI). Com raras excepções, a IM normalmente resolve-se espontaneamente. O EBV está também implicado no desenvolvimento de várias malignidades hematolinfóides derivadas das células B, T e natural killer (NK), incluindo linfoma de Burkitt, linfoma Hodgkin clássico, linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal (ENKTL), e doenças linfoproliferativas associadas à imunodeficiência (LPD).51
P>Primariamente devido à sua raridade, os linfomas EBV sistémicos de células T e NK não são completamente compreendidos. Os critérios para separar os grupos de risco clínico no momento do diagnóstico são confundidos por vários factores importantes: 1) características histopatológicas e imunofenotípicas não específicas que se sobrepõem a condições infecciosas e inflamatórias, bem como a outras T- e NK-LPDs; 2) falta de marcadores para prever de forma fiável o comportamento clínico que vai desde as proliferações auto-limitadas até às que são rapidamente fatais; 3) clonalidade molecular, embora frequentemente detectada, não é necessariamente indicativa de malignidade; e 4) associação inconsistente com linfohistiocitose hemofagocítica (HLH), cuja presença é frequentemente fatal.11631 Grandes coortes de pacientes clinicamente bem anotadas oferecem uma tremenda oportunidade para investigar subtipos raros de proliferações de células EBV T e NK, definir critérios de diagnóstico e prognóstico, e explorar os limites da doença. Para esse fim, o artigo de Kawamoto et al. neste número de Haematologica aborda um tipo raro de proliferação de células EBV T- e NK em pacientes adultos com características crónicas semelhantes às do EBV activo (CAEBV adulto).12
BEV crónico activo é caracterizado por proliferações de células EBV T- ou NK e inclui formas sistémicas bem como cutâneas. O CAEBV sistémico apresenta-se com febre, linfadenopatia e esplenomegalia, e desenvolve-se tipicamente em doentes imunocompetentes após infecção primária pelo EBV. A fase inicial assemelha-se a uma doença do tipo IM. Estas proliferações linfóides podem ser policlonais, oligoclonais ou monoclonais, e têm uma propensão para evoluir para um linfoma sistémico de células T ou NK do EBV. O CAEBV ocorre mais frequentemente em crianças e adolescentes sem antecedentes de imunodeficiência ou auto-imunidade. O curso clínico e o prognóstico do CAEBV é altamente variável: enquanto alguns pacientes apresentam um curso de doença prolongado, outros experimentam uma forma fulminante da doença acompanhada de HLH.10831
p> EBV activo crónico dos tipos de células T e NK têm uma forte predisposição étnica, e são mais frequentes na Ásia Oriental e nas populações indígenas da América Central e do Sul.1161 É raro nas populações ocidentais e africanas.131 A etiologia do CAEBV é desconhecida, embora se pense que a susceptibilidade resulte de actividade citotóxica defeituosa das células T ou células NK contra as células infectadas com EBV. Além de uma resposta imunitária do hospedeiro defeituosa, a carga viral EBV é um factor chave que tem impacto na gravidade da doença.21 Foram também notificados casos raros de CAEBV com proliferação de células B EBV na Ásia e nos Estados Unidos.132 Embora o CAEBV afecte tipicamente crianças e adolescentes, foram notificados casos raros de CAEBV em adultos; estes estão associados a um pior prognóstico.21
Kawamoto et al. descrevem uma coorte de 54 pacientes com CAEBV em adulto (definido como onset >15 anos de idade).12 Para comparação, utilizaram grupos de controlo de pacientes incluindo CAEBV de início pediátrico (n=75), e ENKTL de tipo nasal (n=37) e não nasal (n=45). Os critérios de diagnóstico para CAEBV, tal como definidos na classificação recentemente revista da Organização Mundial de Saúde, incluem sintomas persistentes semelhantes aos da IM durante mais de três meses, aumento do ADN EBV (>10 cópias/mg) no sangue periférico, evidência histológica de doença orgânica, e RNA EBV ou proteína viral nos tecidos afectados.1 Todos os pacientes do estudo de Kawamoto et al. preencheram estes critérios. Os doentes com imunodeficiência prévia, incluindo a infecção pelo VIH, foram rigorosamente excluídos. Uma idade média de início aos 39 anos (intervalo 16-86 anos) e o período desde o início estimado até ao diagnóstico de mais de um ano tipificaram esta coorte. Além disso, houve uma distribuição etária bimodal para o CAEBV adulto, uma descoberta que não tinha sido previamente apreciada.
Os infiltrados linfóides EBV do CAEBV na maioria das vezes carecem de características atípicas e podem imitar condições inflamatórias ou infecciosas não específicas. Como tal, é necessário um forte índice de suspeita para realizar testes adequados ao ADN EBV no sangue periférico e ao RNA EBV (hibridação in situ para EBER) no tecido afectado para estabelecer um diagnóstico. Os doentes com CAEBV de células T têm tipicamente títulos elevados de anticorpos IgG contra o antigénio capsid viral EBV e o antigénio precoce, e demonstram um pior prognóstico quando comparados com o CAEBV do tipo de células NK.31 No estudo de Kawamoto et al.,12 a carga viral do ADN EBV foi medida em sangue periférico, bem como em tecido por hibridação in situ para o RNA EBER. A linfadenopatia foi mais frequente em doentes com CAEBV de células T, enquanto que o envolvimento cutâneo foi mais frequente no CAEBV de células NK. Não houve diferenças significativas nos resultados entre os casos de células T e de células NK em pacientes com CAEBV em adultos. Quando os pacientes com mais de 50 anos foram analisados separadamente, não foram encontradas diferenças significativas em comparação com todos os casos CAEBV em adulto.
A CAEBV cutânea inclui doença linfoproliferativa tipo vaciniforme hidroa (HV-LPD), que ocorre tipicamente em crianças. É mais frequentemente uma proliferação citotóxica de células T CD8, embora CD4, CD56 e CD30 sejam positivos em subconjuntos de casos. O curso clínico é variável, e a gravidade pode depender da fotossensibilidade.1614921 O diagnóstico patológico pode ser confundido pela falta de características histológicas distintas. A correlação clínica e os testes para EBV são primordiais para fazer o diagnóstico. A alergia grave às picadas de mosquito é uma proliferação de células NK que resulta de sintomas locais e sistémicos na sequência de uma picada de mosquito. As características imunofenotípicas, particularmente a expressão do CD30 num subconjunto podem sobrepor-se às características da papulose linfomatóide.17921 O reconhecimento e diagnóstico atempado é importante porque os doentes com alergia grave às picadas de mosquitos podem progredir para o CAEBV sistémico do tipo NK, leucemia agressiva das células NK, ou ENKTL.17 Em comparação com o CAEBV de início pediátrico, a coorte adulta analisada por Kawamoto et al. teve uma frequência significativamente mais baixa de febre e maior frequência de lesões cutâneas, incluindo HV-LPD e alergia grave a picadas de mosquito.12
Distinguir o CAEBV de proliferações mais agressivas de células EBV T e NK pode ser um desafio, particularmente dada a propensão do CAEBV para progredir para um LPD mais agressivo. É, contudo, importante reconhecer e diagnosticar com precisão as DPL neste continuum porque a intervenção precoce pode oferecer a única solução para os pacientes que progridem para uma doença fulminante. Por conseguinte, a definição da fronteira entre CAEBV e EBV T- e NK-LPDs mais agressivos, e o desenvolvimento de directrizes para a gestão de tais pacientes, são urgentemente necessários. No estudo de Kawamoto et al., embora não tenham sido identificados marcadores específicos de gravidade ou progressão da doença, a trombocitopenia (plaquetas <100×10/L), o elevado título de EBNA (≥40), e HLH no diagnóstico inicial foram associados a um pior resultado clínico geral. HLH foi diagnosticado usando as directrizes de HLH 2004 e foi mais frequente (46%) nas medulas ósseas do CAEBV adulto. Mais importante, o transplante alogénico de células estaminais foi considerado como a escolha de tratamento mais eficaz para uma sobrevivência global prolongada.12
Figure 1.Spectrum of Epstein-Barr virus-positive (EBV+) T-cell and natural killer (NK)-cell lymphoproliferative disorders (LPD). São mostradas as características da célula T EBV+ e da célula NK LPD. Linfohistiocitose hemofagocítica (HLH) na medula óssea de uma criança asiática de 3 anos de idade com infecção por EBV. A biopsia do núcleo destaca a HLH dentro dos seios da medula óssea (A e B). Infecção crónica activa por EBV causando uma lesão da cavidade oral num adolescente caucasiano de 14 anos de idade, de outra forma assintomático, mostrando um infiltrado linfóide polimórfico com células EBV+ numa distribuição angiocêntrica (C e D). Linfoma sistémico de células T do EBV numa criança de 8 anos de idade, de outra forma assintomática, que apresenta febre e arrepios persistentes. Uma mancha CD56 destaca o infiltrado atípico e sublinha a importância dos testes para EBV num doente com febres inexplicáveis (E e F). Leucemia NK agressiva em substituição da medula óssea num homem de 42 anos que apresentava pancitopenia e hepatoesplenomegalia maciça. A hibridação in situ EBER mostra um exuberante infiltrado intersticial EBV+ na medula óssea (G e H). Linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal causando uma lesão palatal ulcerada num homem de 51 anos de idade da Guatemala. A necrose proeminente e a angiodestruição caracterizam o infiltrado linfóide atípico (I e J).
p>O estudo de Kawamoto et al.12 tem como interesse particular a sua comparação da sobrevivência global em pacientes com CAEBV pediátrica e adulta com ENKTL nasal e não nasal. O CAEBV de adultos mostrou uma sobrevida global pior em comparação com o CAEBV pediátrico de início e ENKTL. De facto, o CAEBV de adulto teve uma sobrevivência global comparável à do ENKTL não nasal, que é geralmente mais agressivo do que o seu homólogo nasal.
No grupo etário pediátrico, o linfoma sistémico de células T EBV da infância, um linfoma de células T CD8 de novo com um curso clínico agressivo, deve ser separado do CAEBV.831 Uma característica chave que ajuda a distinguir o CAEBV do linfoma sistémico de células T do EBV da infância é que as células T do CAEBV são predominantemente CD4 e menos frequentemente de origem citotóxica CD8. Além disso, o CAEBV pode mostrar sobreposição clínica e histológica com leucemia agressiva de células NK e ENKTL. A idade de início, juntamente com as diferenças imunofenotípicas ajudam no diagnóstico: sCD3, CD56, CD8 e/ou CD4 no linfoma sistémico de células T do EBV da infância; sCD3, cCD3, CD16, CD56, CD8 na leucemia agressiva de células NK; e CD2, CD5, CD56, cCD3, EBER no ENKTL. A presença de clonalidade de células T no linfoma sistémico de células T EBV pode ajudar ainda mais a distinguir essa entidade da leucemia agressiva de células NK, que carece de clones de células T. Marcadores associados à diferenciação de células NK, como o CD16, também podem ser úteis, visto que o CD16 é positivo em 75% da leucemia agressiva de células NK, mas normalmente ausente em ENKTL. Recentemente, mutações somáticas recorrentes, incluindo DDX3X, STAT3, STAT5B, JAK3, e TP53, foram identificadas em ENKTL.2018 Perfis mutantes em outros subtipos de LPDs de células EBV T e NK serão necessários para traduzir estas descobertas para fins de diagnóstico. Espera-se que coortes clinicamente bem anotadas, tais como as descritas por Kawamoto et al, serão utilizados para definir perfis moleculares em estudos futuros.
Table 1.Characteristic features of Epstein-Barr virus (EBV)-positivo (EBV+) Células T e doenças linfoproliferativas naturais (NK)-cell killer (NK)-cell linfoproliferativas.
Em resumo, Kawamoto et al. apresentam uma caracterização abrangente de uma rara EBV LPD de células T e NK que ocorre principalmente em adultos e tem características de CAEBV.12 Como é típico das doenças raras, critérios de diagnóstico e classificação precisos podem ser um desafio, a menos que um número suficiente de pacientes se torne disponível para estudo. Ao fornecer uma coorte relativamente grande de pacientes com anotação clínica detalhada, este trabalho serve para alargar o conhecimento no campo, e levanta a possibilidade de que a CAEBV em adultos possa estar entre as mais agressivas das LPD de células EBV T e NK. Resta saber se a futura caracterização molecular do CAEBV em adulto é susceptível de oferecer conhecimentos que permitirão um diagnóstico preciso e precoce e conduzirá a melhores resultados para estes pacientes.
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