Estudos de sequenciação de genoma podem ser aborrecidos. Não é que haja demasiados, embora isso certamente aconteça, mas por vezes não nos dizem nada de novo. Foi o caso quando na semana passada o Medscape me pediu para escrever um artigo num próximo relatório do New England Journal of Medicine sobre a sequenciação dos genomas dos fibróides uterinos.
Nunca esperei ler “fibróide” e “genoma” na mesma frase.
SEQUENCIA DE GENOMAS FIBROIDAS
Fibróides são grandes tumores benignos que crescem, muitas vezes em grupos como uvas, nos úteros de cerca de três quartos de todas as mulheres. Encontrei-os pessoalmente enquanto estava na mesa de operações, o meu obstetra a puxar a minha filha do meio, a secção C vertical como se espargueteasse uma abóbora.
“Oh meu! Aqui dá-me alguma ajuda”, disse o meu médico a uma enfermeira que estava a postos com uma bandeja. Pensei que Sarah poderia ter tido um gémeo.
“Ricki, temos aqui alguns fibróides. Este é do tamanho de uma bola de basebol”! Eu esperava que ela não estivesse a falar da cabeça da minha filha. Suponho que tive sorte em tirar as coisas antes de darem a conhecer a sua presença.
Não tinha pensado novamente em fibróides até à missão Medscape. Os investigadores, da Universidade de Helsínquia, fizeram todo o tipo de análises: Sequenciação do genoma inteiro para detectar as mutações pontuais, mas também identificar os tipos de mutações que a sequenciação falha – copiar variantes numéricas, indels (inserções e supressões), e rearranjos.
Os investigadores examinaram 38 fibróides de 30 mulheres. Duas mutações já eram conhecidas por habitarem células fibróides – uma num oncogene, outra num gene supressor de tumores. Os investigadores seleccionaram tumores para escrutinar que tinham qualquer um deles, para comparar com tumores que não os tinham.
Todos esses trabalhos acabaram por mostrar que os fibróides são muito parecidos, mesmo em úteros diferentes. Mas dentro de uma mulher, eles estão ligados clonalmente, como aquelas árvores (choupos? Eu sou uma burra botânica) todas ligadas debaixo do solo. Os fibróides de um útero tendem a ser derivados de um tumor líder, e os investigadores decifram as linhagens alinhando genomas de diferentes fibróides de acordo com anomalias cromossómicas partilhadas.
A um nível de ADN, as experiências recentemente relatadas não encontraram muita coisa. Nenhuma mutação na p53, nenhuma mutação pontual para além dos dois suspeitos habituais, nenhum indels nem grandes repetições.
Mas o nível cromossómico foi uma história diferente. Os investigadores descobriram o que parece ser o mesmo caos cromossómico que é a marca de uma célula cancerígena.
Uma vez abri um artigo em The Scientist com “In cancer, the genome is shot to hell”. Por alguma razão essa frase foi ecoada, ou talvez a tenha roubado inadvertidamente para começar. O caos cromossómico de uma célula cancerígena é denominado cromotripsia.
É como um mega-orgasmo citológico, alguns cromossomas experimentam um evento trovejante e explosivo único, estilhaçando-se em pedaços. Depois entram as tropas de reparação de ADN, só que fazem asneira. Se os cromossomas foram realmente pulverizados, a célula é encaminhada para a apoptose (desastre) quando atinge o ponto de saída do ciclo celular. Mas se apenas alguns cromossomas forem quebrados, as enzimas reparadoras de ADN tentam juntá-los. E falham. O resultado é uma confusão cromossómica, o travão do seu ciclo celular é levantado para sempre.
Desde que a cromotripsia só tinha sido conhecida anteriormente nas células cancerosas, e não nos fibróides benignos blobbily, os investigadores chamaram aquilo que viram de “rearranjos cromossómicos complexos interligados”, ou “CCRs”, o que até agora significava para mim Creedence Clearwater Revival, a banda limpa dos anos 60 que a mãe de toda a gente adorava.
Portanto, isso é novo, a cromotripsia em células tumorais benignas. Esperemos que esta descoberta sugira algo que possa ser feito para evitar que os obstetras tenham de dizer aos doentes que têm cesarianas que deram à luz bolas de basebol. Mas pelo menos as minhas bolas de basebol não tinham cabelo e dentes.
TERATOMAS: AS MASSAS ‘MONSTER’
Os escritos da semana passada sobre fibróides lembraram-me de um crescimento benigno muito mais interessante, um teratoma. Grego para “massa monstro”, um teratoma é um afloramento de partes embrionárias normais de uma pessoa, incluindo representantes das três camadas do embrião. Um teratoma é encapsulado e claramente no lugar errado, tal como um ovário.
Um teratoma pode incluir cabelo, dentes, pele, e um pedaço ocasional de glândula, um dígito, ou um globo ocular. Normalmente desenvolve-se a partir de um espermatozóide ou óvulo que activou erroneamente o seu programa de desenvolvimento, ou uma célula somática escapou de um embrião precoce que não se apercebeu que já não fazia parte do todo. Os restos de um gémeo também podem parecer ser um teratoma, mas não é bem a mesma coisa.
Teratomas são importantes na história da ciência porque o seu estudo levou à descoberta de células estaminais embrionárias humanas (hES), que citei há alguns anos em The Scientist e numa colecção de ensaios. Um rápido google acabou de me ver creditado com a descoberta destes factos numa dissertação de doutoramento.
A era das células estaminais é normalmente datada de 1981, quando as células ES eram derivadas de ratos. Esse papel tem quase 4.000 citações. Mas o termo “célula estaminal embrionária” aparece pela primeira vez num artigo de 1970 de um investigador do Laboratório Jackson, Leroy Stevens (464 citações), que começou a isolar as células de ratos com teratomas nos anos 50.
O meu livro de ensaios chama-se Discovery: Windows On The Life Sciences, publicado por Blackwell em 2000. Oito pessoas no planeta leram-no, embora uma crítica solitária sugira que não é tão terrível como a sua classificação amazónica poderia sugerir. E a Amazon enganou-se no título. De qualquer modo, “Discovery” inclui uma das minhas descrições favoritas, e porque Wiley fagocitou Blackwell e eu não sei a quem pedir permissão para citar o meu próprio trabalho, aqui está:
“It is the stuff of talk shows. Uma massa de 800 libras no abdómen de uma mulher contém dentes e cabelo e um emaranhado de tipos de tecido. Um programa de televisão chamado “O Vídeo Mais Assustador do Mundo” apresenta um homem com uma segunda face – um nariz e boca extra que se movem em uníssono com os seus normais.
A literatura médica oferece relatos igualmente estranhos: uma recém-nascida com “a metade inferior subdesenvolvida de um corpo humano” na parte inferior das costas, um jovem com uma “grande massa esverdeada que substitui o olho esquerdo” que contém pedaços da cartilagem, gordura, músculo, intestino e cérebro de um embrião.
Num outro caso, um raio-x mostra claramente um conjunto perfeito de molares embutidos no que parece ser um maxilar – na pélvis de uma mulher. E cerca de uma dúzia de relatórios descrevem jovens homens que chegaram cedo à puberdade, depois cresceram as distintas camadas celulares de um embrião nas suas glândulas pineais, localizadas nos seus cérebros! Mais comuns são as mulheres grávidas que carregam não um embrião ou feto, mas massas desorganizadas de tecidos especializados, dando origem a nódulos amorfos que por vezes incluem dentes e cabelo. Crescimentos semelhantes surgem nos homens, em certos tumores testiculares”
Para actualizar os meus conhecimentos, pesquisei no Google teratomas, encontrando muitos trabalhos dos anos 80, capítulos de livros, e laboratórios de pesquisa contratados que colocam as células hES dos clientes e células estaminais pluripotentes induzidas (iPS) em ratos. Se os teratomas se formam na barriga do roedor, então as células transplantadas cumpriram o seu critério definidor de pluripotência porque dão origem às três camadas de tecido do embrião: ectoderme e endoderme mesoderme.
Como diferem os fibróides e os teratomas, a não ser na aparência? Parece que os fibróides são alimentados por alterações nos genes, embora familiares, enquanto que os teratomas evoluem por alterações na expressão dos genes. Os genes de um fibróide sofrem mutações, e os seus cromossomas estilhaçam-se. Um teratoma foi em tempos uma única célula que tentou transformar-se num embrião organizado à medida que se dividia, apenas para produzir apenas um dente ou tufo, envolto numa espécie de cobertura como um rolo da Califórnia.
Both tipos de crescimento – fibróides e teratomas – são bastante fascinantes. Fazem-me pensar novamente em como um óvulo fertilizado é capaz de aceder ao seu genoma, e para que todas as suas células descendentes o façam, de uma forma que forma algo tão maravilhosamente complexo e belo como um corpo humano.