36.5.2 Dysbiosis
Dysbiosis is often defined as an “imbalance” in the gut microbial community that is associated with disease. Este desequilíbrio pode ser devido ao ganho ou perda de membros da comunidade ou a alterações na abundância relativa de micróbios. Esta teoria centra-se principalmente em mudanças na composição taxonómica da comunidade microbiana e funções associadas a membros individuais ou subconjuntos de membros da comunidade.126 A caracterização da disbiose tem-se baseado tradicionalmente em catálogos taxonómicos de micróbios intestinais gerados em diferentes indivíduos em pontos únicos de tempo, usando sequenciação 16S ou 18S rRNA.127 Esforços mais recentes têm tentado catalogar não as espécies microbianas, mas sim os genes microbianos no intestino utilizando metagenómica de caçadeira.128,129 A caracterização taxonómica ou composição genética da comunidade é então utilizada para inferir as suas funções com base em dados da literatura de estudos que utilizam estirpes microbianas de referência. Normalmente, estes modelos de micróbios são estudados como organismos únicos, e frequentemente in vitro para gerar estes dados funcionais.
Um enorme número de estudos identificou diferenças significativas na composição taxonómica das comunidades microbianas intestinais entre pacientes com DII e controlos saudáveis.130 Estas diferenças foram identificadas nos componentes bacterianos, fúngicos e virais da comunidade.131,132 No entanto, as diferenças taxonómicas microbianas específicas variam muito em função do estudo e não foi identificada uma estrutura definitiva da comunidade associada à doença. Isto pode ser devido à grande variação na composição da comunidade microbiana intestinal entre humanos e/ou a diferenças técnicas entre os estudos. Por conseguinte, como definir a disbiose e diagnosticar uma “comunidade disbiótica” ainda não é claro. Também não é claro se a disbiose é uma causa, um efeito, ou tanto uma causa como um efeito da doença, uma vez que a própria inflamação pode levar a alterações na composição da comunidade microbiana no intestino.133
Disbiose poderia causar ou contribuir para a DII de várias formas diferentes. Pode levar ao ganho de um ou mais micróbios com funções prejudiciais para o hospedeiro ou à perda de um ou mais micróbios com funções benéficas para o hospedeiro. Como muitos dos micróbios da comunidade intestinal têm importantes relações funcionais uns com os outros, mudanças num pequeno número de micróbios e/ou as suas funções poderiam ter amplos impactos sobre a comunidade. As funções específicas que podem ser de interesse incluem mudanças na disponibilidade de nichos ou características que afectam a aceitação ou resistência da colonização, mudanças em produtos microbianos ou características físicas que alteram as interacções entre bactérias ou com o hospedeiro, e mudanças na comunidade que activam mecanismos de virulência em micróbios comensais. A característica mais consistente das comunidades microbianas de doentes doentes é a perda de diversidade taxonómica.134 No entanto, mais uma vez não é claro se a perda de biodiversidade no intestino é a causa ou o efeito da doença. Actualmente também é ambíguo como tal perda de diversidade por si só poderia levar à doença, especialmente porque os animais gnotobióticos colonizados com um ou um pequeno número de micróbios não mostram doenças relacionadas com a colonização com uma comunidade limitada por si só. Isto sugere que os micróbios específicos da comunidade e as suas funções são da maior importância.
Composição e comportamento da comunidade microbiana são ambos extremamente sensíveis ao ambiente.9 O ambiente da comunidade microbiana intestinal consiste tanto em componentes derivados do hospedeiro como em substâncias ingeridas. Cada um destes factores pode ter um impacto profundo na composição e no comportamento da comunidade microbiana intestinal. Os componentes derivados do hospedeiro são determinados pela genética do hospedeiro e potencialmente pelos efeitos da dieta ou outras substâncias ingeridas directamente sobre o hospedeiro. Os determinantes do hospedeiro mais caracterizados da composição e comportamento da comunidade microbiana são os sistemas de defesa antimicrobiana do hospedeiro. Quando estes sistemas são perturbados por nocauteamento genético de componentes individuais em animais-modelo, surge a disbiose.135 O conteúdo ingerido do lúmen intestinal é principalmente derivado da dieta. A contribuição da dieta para a disbiose microbiana é de particular interesse para muitos investigadores, uma vez que a DII se está a espalhar em paralelo com a propagação dos estilos de vida ocidentais pelo globo e a dieta ocidental é muito diferente das dietas tradicionais nas sociedades não ocidentalizadas.136 Os componentes dietéticos consistem em macronutrientes como gorduras e açúcares, micronutrientes como vitaminas e minerais, e componentes não nutritivos como emulsionantes dietéticos. A dieta ocidental é tipicamente altamente processada e contém grandes quantidades de gorduras saturadas e açúcares simples. Este tipo de dieta demonstrou promover a produção de metabolitos que são prejudiciais aos tecidos hospedeiros.137 Inversamente, dietas com baixo teor de substratos que os micróbios necessitam para produzir metabolitos que promovem a saúde nos tecidos hospedeiros também podem contribuir para a doença. Por exemplo, a fibra dietética não digerível é utilizada pelos micróbios para produzir ácidos gordos de cadeia curta e o triptofano dietético é utilizado para produzir ligandos receptores de hidrocarbonetos arilo, ambos promovendo a saúde intestinal.95,138 Finalmente, os emulsionantes dietéticos são frequentemente adicionados aos alimentos processados para melhorar a sua textura ou estabilidade. In vitro, estes compostos activam a produção de fimbrae em E. coli, o que leva à aderência e danos nos tecidos por estas bactérias normalmente comensal.139 In vivo, o consumo de emulsionantes alimentares tem demonstrado causar disbiose e exacerbar a colite em ratos IL-10-/-.140 Outros tipos de stress ambiental, tais como a administração de antibióticos, podem também levar a alterações na comunidade microbiana através da matança microbiana directa ou da transferência horizontal de genes.141,142 O stress ambiental também pode determinar se os bacteriófagos se envolvem num estilo de vida lisogénico ou lítico.143 A lise induzida por fagos não só mata bactérias, como também conduz potencialmente à infecção de novos alvos bacterianos com mudanças na forma como essas bactérias se comportam.
Uma questão em aberto no campo da disbiose é a importância de quando ocorrem as mudanças disbióticas na comunidade microbiana. Os nascimentos de cesarianas levam a alterações nos eventos de colonização precoce e a administração precoce de antibióticos pode perturbar significativamente as comunidades em desenvolvimento.144 Ambos estes factores foram ligados a uma série de doenças imuno-mediadas mais tarde na vida, mas falta ainda a prova definitiva da causalidade ou a percepção dos mecanismos.145 Além disso, muitos doentes desenvolvem DII sem eventos de vida precoce que se esperaria que causassem disbiose. Assim, eventos adicionais desconhecidos podem contribuir para a disbiose precoce e de longa duração no momento do diagnóstico da DII ou eventos disbióticos mais agudos podem também contribuir para a DII. Espera-se também que o tipo de evento disbiótico seja um factor chave na forma como a disbiose contribui para a DII. Se se trata de grandes alterações na comunidade ou de pequenas alterações cruciais em determinados micróbios, ainda está por determinar. Esta incerteza deve-se pelo menos parcialmente a desafios técnicos que podem sobrestimar a relevância dos micróbios altamente abundantes e subestimar a importância funcional dos membros menos abundantes da comunidade. As limitações técnicas das técnicas e dados actualmente disponíveis são também susceptíveis de sobrestimar a importância dos micróbios conhecidos com dados funcionais estabelecidos sobre micróbios desconhecidos que podem ser igualmente importantes para a doença. Finalmente, a forma como a disbiose causa ou contribui para a DII ainda é desconhecida. Há algumas provas de que comunidades microbianas disbióticas específicas podem causar doenças em hospedeiros normais.146 Contudo, há provas muito mais convincentes de que a disbiose funciona em conjunto com factores adicionais, tais como predisposições genéticas subjacentes ou danos intestinais para causar doenças. Por exemplo, a transferência de comunidades microbianas de doentes com DII para ratos sem germes não parece causar colite espontânea.69,70,146 No entanto, parece contribuir para a doença em modelos de ratos predispostos à doença, tais como ratos IL-10-/- ou com indução química de colite.69,70,146 Além disso, a disbiose associada a dietas do tipo ocidental parece permitir a colonização com organismos associados à DII. Os ratos sem germes colonizados por micróbios de ratos alimentados com uma dieta rica em gordura e açúcar têm uma maior susceptibilidade à colonização por AIEC.147 Por conseguinte, a disbiose pode ter diferentes impactos em diferentes hospedeiros, dependendo da natureza da comunidade disbiótica e das predisposições genéticas subjacentes à doença no hospedeiro. Independentemente de a disbiose surgir primeiro e causar a doença ou de ser um resultado da doença, uma vez que surge, contribui quase certamente para a perpetuação da doença.