Guinguette Marais Poitevin

Trisómica (2n + 1)

A condição trisómica também é de desequilíbrio cromossómico e pode resultar em anormalidade ou morte. No entanto, há muitos exemplos de trissomia viável. Deve lembrar-se que estudámos a trissomia da erva daninha Jimson Datura stramonium no Capítulo 3 (ver Figura3-7). Além disso, a trissomia pode ser fértil. Quando células de alguns organismos trissómicos são observadas ao microscópio no momento do emparelhamento dos cromossomas meióticos, os trissomicromossomas formam um trivalente, um grupo associado de três, enquanto os outros cromossomas formam bivalentes regulares. Que razões genéticas podemos esperar para os genes no cromossoma trissómico? Consideremos um gene, A, que esteja próximo do centrómero nesse cromossoma, e assumamos que o genótipo éA/a/a. Além disso, se postularmos que dois dos centrómeros se desloquem para pólos opostos como num bivalente normal e que o outro cromossoma passe aleatoriamente para qualquer um dos pólos, então podemos prever as trêsegregações igualmente frequentes mostradas na Figura 18-19. Estas segregações resultam num rácio global de 1A:2A/a:2a:1a/a. Este rácio e o que corresponde a um trisómio do genótipoA/A/a são observados na prática. Se o conjunto de teste atrisómico estiver disponível (tal como o conjunto de teste nuloisómico descrito anteriormente), então uma nova mutação pode ser localizada para um cromossoma, determinando qual dos testadores dá a razão especial.

Existem vários exemplos de trisómicos viáveis no ser humano. A combinação XXY (1 em 1000 nascimentos) resulta na síndrome de Klinefelter, homens com construções lanky que são retardados e estéreis (Figura 18-20). Outra combinação, XYY, também ocorre em cerca de 1 em 1000 nascimentos de machos. Tentativas de linkthe XYY foram feitas com uma predisposição para a violência. Esta ligação ainda é debatida calorosamente, embora seja agora claro que uma condição XYY não garante de forma alguma tal comportamento. No entanto, vários advogados empreendedores tentaram usar o genótipo XYY como base para a absolvição ou compaixão em crimes de violência. Os homens XYY são geralmente férteis. Asirmeioses são do tipo XY; o Y extra não é transmitido, e os seus gametas contêm Xou Y, nunca YY ou XY.

O tipo mais comum de aneuploide humana viável é a síndrome de Down (Figura 18-21), ocorrendo com uma frequência de cerca de 0,15 por cento de todos os nascidos vivos. Já encontrámos a forma de translocação da síndrome de Down no Capítulo 17. No entanto, o tipo mais comum de síndrome de Down é de longe a trissomia do cromossoma 21, causada pela não-disjunção do cromossoma 21 num progenitor que é cromossomicamente normal. Como qualquer mecanismo, a disjunção cromossómica é propensa a erros e por vezes produz gâmetas aneuploides. Neste tipo de síndrome de Down, não há história familiar de aneuploidia, ao contrário do tipo de translocação descrito anteriormente.

Síndrome de Down está relacionada com a idade materna; as mães mais velhas correm um risco muito elevado de ter filhos com síndrome de Down (Figura 18-22). Por este motivo, a análise cromossómica fetal (por amniocentese ou por amostragem de vilosidades coriónicas) é agora recomendada para as mães mais velhas. Foi também demonstrado um efeito menos pronunciado da idade paterna.

Even embora o efeito da idade materna seja conhecido há muitos anos, a sua causa ainda não é conhecida. No entanto, existem algumas correlações biológicas interessantes. É possível que um dos aspectos do forte efeito da idade materna sobre a não-disjunção seja uma diminuição dependente da idade na probabilidade de manter o tétrade cromossómico junto durante a fase I da meiose. A meiose de oócitos (meiócitos fêmeas) na fase final da prófase I é um fenómeno comum em muitos animais. Nas fêmeas humanas, todos os oócitos são presos em diplóteno antes do nascimento. A meiose continua apenas atmenstruação, o que significa que as associações cromossómicas adequadas no tétrade devem ser mantidas durante décadas. Se especularmos que, por acidente ao longo do tempo, estas associações têm uma probabilidade crescente de se romperem, podemos imaginar um mecanismo que contribui para o aumento da não-disjunção materna com a idade. Consistente com esta especulação, a maior parte da não disjunção relacionada com o efeito da idade materna deve-se à não disjunção na anáfase I, não na anáfase II.

Os múltiplos fenótipos que compõem a síndrome de Down incluem retardamento mental, com um QI no intervalo de 20 a 50; rosto largo e achatado; olhos com uma prega epicêntrica; estatura curta; mãos curtas com uma prega no meio; e uma língua grande e enrugada. As fêmeas podem ser férteis e podem produzir descendência normal ou trisómica, mas os machos nunca se reproduziram. A esperança média de vida é de cerca de 17 anos, e apenas 8% sobrevivem depois dos 40,

Os únicos outros trissómicos autossómicos humanos que sobrevivem até ao nascimento são afectados pela trissomia 13 (síndrome de Patau) ou trissomia 18 (síndrome de Edwards). O fenótipo generalizado da trissomia 13 inclui um harelipo; uma cabeça pequena e mal formada; pés “rockerbottom”; e uma esperança média de vida de130 dias. O da trissomia do cromossoma 18 inclui orelhas “faunísticas”, um pequeno maxilar, uma pélvis estreita, pés de androckerbottom; quase todos os bebés com trissomia do cromossoma 18 morrem nas primeiras semanas após o parto.

A mutação cromossómica em geral desempenha um papel proeminente na determinação de doenças genéticas inalatórias. A figura 18-23 resume os níveis surpreendentemente elevados de várias anomalias cromossómicas em diferentes fases do desenvolvimento humano. De facto, a incidência de mutações cromossómicas está próxima da das mutações genéticas nos nascimentos humanos (Quadro 18-1). Este facto é particularmente surpreendente quando nos damos conta de que praticamente todas as mutações cromossómicas listadas no Quadro 18-1 surgem de novo a cada geração. Em contraste, as mutações genéticas (como veremos no Capítulo 24)devem o seu nível de incidência a uma complexa interacção de taxas de mutação e selecção ambiental que abrange muitas gerações humanas.

Quando as frequências de várias mutações cromossómicas em nascidos vivos são comparadas com as frequências correspondentes encontradas em abortos espontâneos (Tabela 18-2), torna-se claro que as mutações cromossómicas que conhecemos sobre as anomalias clínicas são apenas a ponta de um iceberg de mutações cromossómicas. Primeiro, vemos que são produzidos muito mais tipos de anomalias do que as que sobrevivem ao nascimento; por exemplo, as trissomias dos cromossomas 2, 16, e 22 são relativamente comuns em abortos mas nunca sobrevivem ao nascimento. Em segundo lugar, as aberrações específicas que sobrevivem fazem parte de um número muito maior que não sobrevive; por exemplo, a síndrome de Down (trissomia do cromossoma 21) é produzida com quase 20 vezes a frequência em nascidos vivos. A comparação é ainda mais marcante para a síndrome de Turner (XO). O mínimo estimado de 10% das concepções tem uma grande anomalia cromossómica; o nosso sucesso reprodutivo depende do processo natural de eliminação de ervas daninhas que elimina a maioria destas anomalias antes do nascimento. A propósito, nenhuma evidência sugere que estas aberrações sejam produzidas por insultos ambientais aos nossos sistemas reprodutivos ou que a frequência das teaberizações esteja a aumentar.