Em 5 de Novembro de 1977, o futuro Presidente George W. Bush casa com Laura Welch de 31 anos na Primeira Igreja Metodista Unida em Midland, Texas.
Bush era filho de George H. W. Bush, o 41º Presidente dos Estados Unidos. Tanto o pai como o filho trabalharam no negócio do petróleo no Texas antes de entrar para a política. Laura ensinou na escola primária em Houston antes de obter o seu mestrado em ciências bibliotecárias em 1972 e de se tornar bibliotecária escolar. O casal conheceu no churrasco de um amigo em 1977 e foi jogar golfe em miniatura no seu primeiro encontro. Casaram-se três meses mais tarde numa pequena e modesta cerimónia em que participaram a família e amigos.
No início do seu casamento, Laura apoiou entusiasticamente as propostas do seu marido para um cargo político e ao longo do tempo tornou-se um activo de campanha astuto e eficaz. Ainda assim, Bush não conseguiu ganhar a sua primeira eleição (uma proposta para o Congresso em 1978) e o casal decidiu criar dois filhos enquanto Bush regressava ao negócio do petróleo. Serviu como CEO da Arbusto Oil (mais tarde rebaptizada Bush Exploration Company) de 1979 a 1988 e tornou-se parte proprietária da franquia de basebol do Texas Rangers em 1989. Em 1986, enquanto George H.W. Bush servia como vice-presidente de Ronald Reagan, Laura Bush foi discretamente instrumental para ajudar o seu marido a superar um vício em álcool. Dois anos mais tarde, Laura fez campanha pelo sucesso da candidatura presidencial do seu sogro e, em 1994, apoiou a decisão do seu marido de concorrer ao cargo de governador do Texas. Em 2000, Bush tornou-se presidente numa campanha contestada e controversa contra o vice-presidente democrata Al Gore.
Como primeira dama, Laura Bush conseguiu escapar à controvérsia em torno da sua antecessora, a franca Hillary Clinton, mantendo uma posição relativamente discreta. Ela foi cuidadosa na sua escolha de questões políticas a defender, evitando temas altamente controversos como os cuidados de saúde e os direitos ao aborto. Falou frequentemente em apoio das políticas de educação do seu marido e foi altamente visível no rescaldo dos ataques terroristas de 11 de Setembro de 2001. Nessa altura, participou em fóruns sobre a saúde mental das crianças afectadas pelos ataques terroristas, e em 2003, depois de Bush ter ordenado uma invasão do Afeganistão, encontrou-se com mulheres afegãs que tinham sofrido repressão sob o regime talibã daquele país. Em Novembro de 2001, Laura Bush fez história ao ser a primeira dama a proferir o discurso semanal na rádio presidencial em substituição do seu marido. Ela e o Presidente Bush deixaram a Casa Branca em Janeiro de 2009.