DISCUSSÃO
O tratamento de pacientes com NMIBC abrange uma gama de diferentes procedimentos e intervenções. Os regimes de quimioterapia intravesical assistida por dispositivos parecem demonstrar uma eficácia melhorada em comparação com os regimes de difusão passiva. Estudos comparando EMDA e C-HT com o tratamento convencional têm produzido resultados promissores na demonstração do potencial para melhorar a terapia intravesical para pacientes com NMIBC.10
Cistoscopia e citologia da urina recolhida no final da cistoscopia foram realizados no final de cada ciclo de tratamento. Estes são os métodos mais comuns utilizados na avaliação dos resultados da terapia.
Para o relato da citologia da urina, utilizámos a TPS e, de acordo com este sistema, foi feito um diagnóstico citológico com base nas 4 categorias seguintes: 1) NHGUC; 2) AUC; 3) SHGUC; e 4) positivo para HGCU. Os seguintes 4 critérios citológicos foram considerados ao nível citológico: 1) aumento da relação N/C; 2) hipercromasia nuclear; 3) membrana nuclear irregular (borda cromatínica ou fronteira nuclear); e 4) cromatina irregular (grosseira ou aglomerada). O diagnóstico de AUC foi reservado para células uroteliais não superficiais e não degeneradas com uma relação N/C aumentada (>0,5) e a presença de apenas 1 das seguintes características: hipercromasia nuclear, membranas nucleares irregulares, e cromatina grosseira aglomerada irregular.
Para o diagnóstico de SHGUC, são necessários 2 critérios principais, tais como um aumento da relação N/C (pelo menos 0,5-0,7) e uma hipercromasia moderada a grave em células urotélicas não superficiais e não degeneradas, sendo também necessária pelo menos 1 das características citológicas, tais como cromatina irregular irregular ou membranas nucleares irregulares. Foram também necessários critérios quantitativos e o diagnóstico de SHGUC foi limitado a casos com algumas células severamente anormais (geralmente < 10).11 Na categoria SHGUC, as características citológicas devem ser avaliadas em células uroteliais não degeneradas. De facto, os núcleos com degeneração celular parecem hipercromáticos e “explodidos”; o citoplasma pode estar incompleto, resultando numa relação N/C falsamente aumentada e a membrana nuclear pode parecer irregular por desidratação.
Nestes casos, foram frequentemente observadas numerosas células uroteliais degeneradas e a degeneração celular pode assumir a forma de citoplasma incompleto, detalhes de cromatina mal preservados, ou membranas nucleares descontínuas.12
As amostras de urina examinadas no estudo actual foram colhidas durante a cistoscopia e estes tipos de amostras não contaminam as células não uroteliais quando comparadas com amostras de urina anulada e reduzem a possibilidade de degeneração devido a um atraso no processo de fixação. Assim, podemos levantar a hipótese de que a degeneração observada nas células uroteliais nas amostras do presente estudo foi causada principalmente por EMDA/MMC ou C-HT/MMC.
Quando consideramos os doentes tratados com EMDA ou C-HT com um diagnóstico citológico de AUC, verificamos que a percentagem de HGUC ou CIS histológico nas biópsias subsequentes foi de 67% e 64%, respectivamente. Estas percentagens foram superiores aos valores comunicados em estudos anteriores relativamente à capacidade preditiva da AUC para um diagnóstico histológico subsequente da HGUC ou CIS. Foi demonstrado que o risco de detecção de uma biopsia HGUC ou CIS provada após um diagnóstico AUC varia entre 8,3% e 37,5%. De facto, o seguimento de pacientes com um diagnóstico de AUC mostrou um amplo espectro de condições “benignas” tais como urolitíase, cistite, hipertrofia benigna da próstata, doença renal, quimioterapia intravesical, ou imunoterapia BCG.11, 13-18 Num estudo recente, Hassan et al demonstraram que os valores preditivos para as categorias AUC, SHGUC, e HGUC de TPS eram de 53%, 83%, e 100%, respectivamente.19
No grupo de pacientes AUC tratados com EMDA e C-HT, separámos os casos com um diagnóstico de SHGUC feito com base em células degeneradas urotelial e verificámos que neste grupo o risco de HGUC ou CIS histológico atingiu 92,3% em pacientes tratados com EMDA/MMC e 93,3% em pacientes após C-HT. Nos restantes casos AUC, o risco de malignidade histológica foi de 25% e 20%, respectivamente, o que é muito semelhante ao risco de malignidade para a categoria AUC de TPS.
Assim, podemos colocar a hipótese de que o risco invulgar de detecção de HGUC ou CIS no momento da biopsia após um diagnóstico citológico de AUC nos pacientes tratados com EMDA ou C-HT no presente estudo poderia ser explicado considerando que este grupo de AUC incluía casos com características citológicas de malignidade que foram observados em apenas algumas “células uroteliais degeneradas”; para tais pacientes, de acordo com a TPS, não pode ser feito um diagnóstico de SHGUC.
Quando consideramos a categoria SHGUC incluindo casos com diagnóstico de SHGUC prestados em células degeneradas, encontramos este grupo de pacientes, tanto os tratados com EMDA/MMC como os que receberam C-HT/MMC, eram melhores do que o grupo de pacientes com SHGUC excluindo casos com degeneração celular, um achado que se correlacionou com biópsia posterior comprovada HGUC ou CIS (P = .0269 e P = .0049 , respectivamente) (Tabelas 1 e 2).
Os dados do estudo actual parecem sugerir que poucas e isoladas células degeneradas urotélicas com citoplasma incompleto, núcleos hipercromáticos, cromatina irregular e acidentada, ou membranas nucleares irregulares podem ser consideradas células neoplásicas e pode ser feito um diagnóstico de SHGUC.
A hipótese de que as características citológicas que definem a categoria SHGUC podem mesmo ser utilizadas em células uroteliais degeneradas e que a degeneração celular não deve constituir um critério de exclusão da categoria SHGUC na TPS já foi apoiada por um estudo recente de Deshpande e McKee sobre o impacto da TPS no diagnóstico da HGUC.20 Neste artigo, os autores demonstraram que um diagnóstico citológico de SHGUC, mesmo nos casos com degeneração celular, parece melhorar o desempenho do TPS, diminuindo o número de casos atribuídos à categoria AUC e melhorando a sua precisão preditiva para um diagnóstico histológico subsequente do HGUC.20
Além disso, foi recentemente demonstrado que a relação N/C, que é um dos principais critérios citológicos descritos na TPS e está fortemente comprometida nas células degeneradas urotelial, também era imperfeita nas células urotelial bem preservadas, demonstrando baixa reprodutibilidade interobservador e numerosas limitações.21
Cowan et al demonstraram que, numa amostra neoplásica, existe um amplo espectro de alterações citomorfológicas e por vezes apenas células raras satisfazem todos os critérios de TPS para um diagnóstico de HGUC. Além disso, observou-se que em amostras com diagnóstico citológico de HGUC, numerosas células neoplásicas foram degeneradas e, ao analisar as alterações degenerativas, os autores descreveram células uroteliais com núcleos hipercromáticos, fronteiras nucleares extremamente irregulares e cromatina condensada nas cristas nucleares ou células com uma alteração na relação N/C como resultado de citoplasma incompleto, grandes núcleos hipercromáticos bem preservados, e membranas nucleares irregulares. Segundo os critérios do TPS, as células degeneradas devem ser ignoradas. No entanto, os autores concluíram que a hipercromasia em células gigantes com alterações degenerativas sugere fortemente malignidade e, portanto, justifica uma inspecção mais atenta da amostra.22
Os resultados do estudo actual sugerem que um diagnóstico de SHGUC poderia ser feito em amostras de urina colhidas durante a cistoscopia em pacientes tratados com EMDA ou C-HT, mesmo nas células uroteliais degeneradas, tendo em conta que a degeneração celular pode ser uma consequência “fisiológica” do tratamento que envolve células normais ou neoplásicas. Em tais casos, estudos adicionais com métodos de ensaio auxiliares, incluindo a hibridação in situ por fluorescência, poderiam esclarecer quais as características citológicas indicativas de malignidade nas células uroteliais degeneradas.