SIDE EFFECTS
As seguintes reacções adversas são discutidas noutro local:
- Hipoglicémia
- Hipersensibilidade e reacções alérgicas
Experiência de Ensaios Clínicos
Porque os ensaios clínicos são conduzidos sob desenhos muito variáveis, as taxas de reacções adversas relatadas num ensaio clínico podem não ser facilmente comparadas com as taxas relatadas noutro ensaio clínico, e podem não reflectir as taxas realmente observadas na prática clínica.
As frequências de reacções adversas (excluindo a diabetes mellitus) comunicadas durante os ensaios clínicos LEVEMIR® em doentes com diabetes mellitus tipo 1diabetes mellitus e diabetes mellitus tipo 2 estão listadas nas Tabelas 1-4 abaixo.Ver Tabelas 5 e 6 para os resultados da hipoglicemia.
No ensaio LEVEMIR® add-on para liraglutido+metformina, todos os doentes receberam liraglutido 1,8 mg + metformina durante um período de 12 semanas. Durante o período de rodagem, 167 pacientes (17% do total inscrito) retiraram-se do ensaio: 76 (46% das retiradas) destes pacientes fizeram-no devido a reacções adversas gastrointestinais e 15 (9% das retiradas) fizeram-no devido a outros acontecimentos adversos. Apenas os doentes que completaram o período de run-in dentro de um controlo glicémico adequado foram randomizados para 26 semanas de terapia adicional comLEVEMIR® ou continuaram, sem alterações, o tratamento com liraglutido 1,8 mg + metformina.Durante este período aleatório de 26 semanas, a diarreia foi a única reacção adversa relatada em ≥ 5% dos doentes tratados com liraglutido 1.8 mg + metformina(11,7%) e maior do que nos doentes tratados com liraglutido 1,8 mg e metformina isoladamente (6,9%).
Em dois ensaios combinados, um total de 1155 adultos com diabetes tipo 1 foram expostos a doses individualizadas de LEVEMIR® (n=767) ou NPH (n=388). A duração média de exposição a LEVEMIR® foi de 153 dias, e a exposição total a LEVEMIR® foi de 321 pacientes-anos. As reacções adversas mais comuns são resumidas no Quadro 1.
Tabela 1: Reacções adversas (excluindo hipoglicémia) em dois ensaios clínicos conjuntos de 16 semanas e 24 semanas de duração em adultos com diabetes tipo 1 (reacções adversas com incidência ≥ 5%)
| LEVEMIR®,% (n=767) |
NPH, % (n=388) |
|
| Infecção do tracto respiratório superior | 26.1 | 21.4 |
| 22.6 | 22.7 | |
| Faringite | 9.5 | 8.0 |
| 7.8 | 7.0 | |
| 6.0 | 2.6 |
Um total de 320 adultos com diabetes tipo 1 foram expostos a doses individualizadas de LEVEMIR® (n=161) ou glargina de insulina (n=159). O tempo de exposição ao LEVEMIR® foi de 176 dias, e a exposição total ao LEVEMIR® foi de 78 pacientes-anos. As reacções adversas mais comuns estão resumidas no Quadro 2.
Tabela 2: Reacções adversas (excluindo hipoglicémia) ina 26-ensaio semanal comparando aspart de insulina + LEVEMIR® com aspart de insulina + insulinglargina em adultos com diabetes tipo 1 (reacções adversas com incidência ≥5%)
| LEVEMIR®,% (n=161) |
Glargine, % (n = 159) |
|
| Infecção do tracto respiratório superior | 26.7 | 32.1 |
| 14.3 | 19.5 | |
| Dores de costas | 8.1 | 6.3 |
| 6.2 | 8.2 | |
| 5.6 | 4.4 | |
| 5.0 | 1.9 |
Em dois ensaios conjuntos, um total de 869 adultos com tipo 2diabetes foram expostos a doses individualizadas de Levemir® (n=432) ou NPH(n=437). A duração média de exposição a LEVEMIR® foi de 157 dias, e a exposição total a LEVEMIR® foi de 186 pacientes-anos. As reacções adversas mais comuns são resumidas no Quadro 3.
Tabela 3: Reacções adversas (excluindo hipoglicémia) em dois ensaios clínicos conjuntos de 22 semanas e 24 semanas de duração em adultos com diabetes de tipo 2 (reacções adversas com incidência ≥ 5%)
| LEVEMIR®,% (n =432) |
NPH, % (n= 437) |
|
| Infecção do tracto respiratório superior | 12.5 | 11.2 |
| Headache | 6.5 | 5.3 |
Um total de 347 crianças e adolescentes (6-17 anos) com o tipo 1 diabetes foram expostos a doses individualizadas de LEVEMIR® (n=232) ou NPH(n=115). A duração média da exposição a LEVEMIR® foi de 180 dias, e a exposição total a LEVEMIR® foi de 114 pacientes-anos. As reacções adversas mais comuns são resumidas no Quadro 4.
Tabela 4: Reacções adversas (excluindo hipoglicémia) inone 26-ensaio clínico semanal de crianças e adolescentes com diabetes tipo 1(reacções adversas com incidência ≥ 5%)
| LEVEMIR®,% (n=232) |
NPH, % (n=115) |
|
| Infecção do tracto respiratório superior | 35.8 | 42,6 |
| 31,0 | 32,2 | |
| Faringite | 17,2 | 20,9 |
| Gastroenterite | 16.8 | 11.3 |
| Doença semelhante à gripe | 13.8 | 20.9 |
| Dor abdominal | 13.4 | 13.0 |
| 10.3 | 6.1 | |
| Cough | 8.2 | 4.3 |
| infecção viral | 7.3 | 7.8 |
| Nausea | 6.5 | 7.0 |
| Rinite | 6.5 | 3.5 |
| Vomiting | 6.5 | 10.4 |
Gravidez
Um ensaio clínico aleatório, aberto e controlado foi realizado em mulheres grávidas com diabetes tipo 1.
Hipoglicémia
Hipoglicémia é a reacção adversa mais frequentemente observada em pacientes que utilizam insulina, incluindo LEVEMIR® .
As tabelas 5 e 6 resumem a incidência de hipoglicémia severa e não severa nos ensaios clínicos LEVEMIR®.
Para os ensaios em adultos e um dos ensaios pediátricos(Estudo D), a hipoglicemia grave foi definida como um evento com sintomas consistentes com hipoglicemia que requeria a assistência de outra pessoa e associada com um valor de glucose plasmática inferior a 56 mg/dL (glucose no sangue inferior a 50 mg/dL) ou recuperação imediata após a administração oral de hidratos de carbono, glucose intravenosa ou glucagonadministração. Para o outro ensaio pediátrico (Estudo I), a hipoglicemia grave foi definida como um evento com semiconsciência, inconsciência, coma e/ou orconvulsões num paciente que não pôde ajudar no tratamento e que pode ter requerido glucagon ou glicose intravenosa.
Para os ensaios em adultos e o Estudo Pediátrico D, a não-severehypoglycemia foi definida como uma glicose plasmática assintomática ou sintomática <56 mg/dL (ou glicose no sangue equivalente < 50 mg/dL como utilizada nos Estudos A e C)que foi autotratada pelo paciente. Para o Estudo Pediátrico I, a não-severehypoglycemia incluiu eventos assintomáticos com glucose plasmática < 65 mg/dL, bem como eventos sintomáticos que o paciente poderia autotratar-se ou tratar através de terapia oral fornecida pelo prestador de cuidados.
As taxas de hipoglicemia nos ensaios clínicos LEVEMIR® (ver Estudos Clínicos) foram comparáveis entre pacientes tratados comLEVEMIR® e pacientes não tratados com LEVEMIR® (ver Tabelas 5 e 6).
Tabela 5: Hipoglicemia em Pacientes com Diabetes Tipo 1
| >Severe Hipoglicemia | Não-Hipoglicemia Grave | ||||
| Percentagem de pacientes com pelo menos 1 evento (n/total N) | Evento/ paciente/ ano | Percentagem de pacientes (n/total N) | Evento/paciente/ano | ||
| Estudo A Tipo 1 Diabetes Adultos 16 semanas Em combinação com insulina asfáltica | Twice-Diário LEVEMIR® | 8.7 (24/276) | 0,52 | 88,0 (243/276) | 26.4 |
| Duas vezes NPH | 10,6 (14/132) | 0,43 | 89,4 (118/132) | 37.5 | |
| Toda fileira=”2″>Estudo B Tipo 1 Diabetes Adultos 26 semanas Em combinação com aspart de insulina | Twice-Daily LEVEMIR® | 5.0 (8/161) | 0.13 | 82.0 (132/161) | 20.2 |
| Once-Daily Glargine | 10.1 (16/159) | 0.31 | 77.4 (123/159) | 21.8 | |
| Estudo C Tipo 1 Diabetes Adultos 24 semanas Em combinação com insulina normal | Once-Daily LEVEMIR® | 7.5 (37/491) | 0,35 | 88,4 (434/491) | 31,1 |
| Once-Daily NPH | 10,2 (26/256) | 0,32 | 87,9 (225/256) | 33.4 | |
| Estudo D Tipo 1 Diabetes Pediatria 26 semanas Em combinação com aspart de insulina | Once- ou Twice Daily LEVEMIR® | 159 (37/232) | 0.91 | 931 (216/232) | 31.6 |
| Once- ou Duas Vezes Diárias NPH | 20.0 (23/115) | 0.99 | 95 7 (110/115) | 37.0 | |
| Estudo I Tipo 1 Diabetes Pediatria 52 semanas Em combinação com aspart de insulina | Once- ou Duas vezes por dia LEVEMIR® | 1.7 (3/177) | 0.02 | 949 (168/177) | 56.1 |
| 7.1 (12/170) | 0.09 | 97.6 (166/170) | 70.7 | ||
Tabela 6: Hipoglicémia em Pacientes com Diabetes Tipo 2
| Estudo E Tipo 2 Diabetes Adultos 24 semanas Em combinação com agentes orais | Estudo F Tipo 2 Diabetes Adultos 22 semanas Em combinação com aspart de insulina | Estudo H Tipo 2 Diabetes Adultos 26 semanas em combinação com Liraglutide e Metformin | |||||
| Twice-Daily LEVEMIR® | Twice-Daily NPH | Once- ou Twice Daily LEVEMIR® | Once- ou Duas vezes por dia NPH | Once Daily LEVEMIR® + Liraglutide + Metformin | Liraglutide + Metformin | ||
| Severe hipoglicemia | Percentagem de pacientes com pelo menos 1 evento (n/total N) | 0.4 (1/237) | 2,5 (6/238) | 1,5 (3/195) | 4,0 (8/199) | ||
| Evento/paciente/ano | 0,08 | 0.04 | 0.13 | 0 | |||
| Nenhuma hipoglicemia grave | Percentagem de pacientes (n/total N) | 40.5 (96/237) | 64.3 (153/238) | 32 3 (63/195) | 9,2 (15/163) | 1,3 (2/158*) | |
| Evento/paciente/ano | 3,5 | 6,9 | 1.6 | 2.0 | 0.29 | 0.03 | |
| *Um sujeito é um outlier e foi excluído devido a 25 episódioshipoglicémicos que o paciente foi capaz de auto-tratamento. Este paciente hada histórico de hipoglicémia frequente antes do estudo | |||||||
Insulin Initiation and Intensification of Glucose Control
Intensification or rapid improvement in glucose controlhas been associated with a transitory, distúrbio de refracção oftalmológica reversível, agravamento da retinopatia diabética, e pneumopatia periférica aguda e dolorosa. Contudo, o controlo glicémico a longo prazo diminui o risco de diabeticretinopatia e neuropatia.
Lipodistrofia
O uso a longo prazo de insulina, incluindo LEVEMIR®, pode causar lipodistrofia no local de injecções repetidas de insulina. A lipodistrofia inclui a lipo hipertrofia (espessamento do tecido adiposo) e a lipoatrofia (afinamento do tecido adiposo), e pode afectar a absorção da insulina. Rodar os locais de injecção de insulinina dentro da mesma região para reduzir o risco de lipodistrofia .
Ganho de peso
Ganho de peso pode ocorrer com insulinoterapia, incluindoLEVEMIR®, e tem sido atribuído aos efeitos anabólicos da insulina e da diminuição da glucosúria .
Edema periférico
Insulina, incluindo LEVEMIR®, pode causar retenção de sódio e edema, particularmente se o controlo metabólico anteriormente deficiente for melhorado pela terapia com insulina intensificada.
Reacções alérgicas
Alergia local
Como com qualquer terapia com insulina, os pacientes que tomam LEVEMIR® podem experimentar reacções no local da injecção, incluindo eritema localizado, dor, prurido, urticária, edema, e inflamação. Em estudos clínicos em adultos,três pacientes tratados com LEVEMIR® relataram dores no local de injecção (0,25%)em comparação com um paciente tratado com insulina NPH (0,12%). Os relatórios de dor no local de injecção não resultaram na interrupção da terapia.
Rotação do local de injecção dentro de uma determinada área de uma injecção para a seguinte pode ajudar a reduzir ou prevenir estas reacções. Em alguns casos, estas reacções podem estar relacionadas com outros factores além da insulina, tais como irritantes num agente de limpeza da pele ou má técnica de injecção. As reacções de mostminor à insulina geralmente resolvem-se em poucos dias a algumas semanas.
Alergia sistémica
Severe, alergia generalizada, incluindo anafilaxia, reacções cutâneas generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensão, e choque podem ocorrer com qualquer insulina, incluindo LEVEMIR®, e podem ser de risco de vida.
Produção de anticorpos
Todos os produtos de insulina podem provocar a formação de insulinanticorpos. Estes anticorpos de insulina podem aumentar ou diminuir a eficácia da insulina e podem exigir um ajustamento da dose de insulina. Na fase 3 dos ensaios clínicos de LEVEMIR®, foi observado o desenvolvimento de anticorpos sem qualquer efeito sobre o controlo glicémico.
Postmarketing Experience
As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização de LEVEMIR® após a aprovação. Como estas reacções são relatadas involuntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar toreliavelmente a sua frequência ou estabelecer uma relação causal de drugexposure.
Foram relatados erros de medicação durante a utilização de LEVEMIR® após a aprovação, em que outros insulinos, particularmente insulinos de acção rápida ou de acção rápida, foram acidentalmente administrados em vez de LEVEMIR® . Para evitar erros de medicação entreLEVEMIR® e outras insulinas, os pacientes devem ser sempre instruídos a verificar a etiqueta da insulina antes de cada injecção.
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