EFEITOS Laterais
As seguintes reacções adversas graves são também discutidas em outras secções da rotulagem:
- Hematomas espinais/epidurais
- Risco de Hemorragia Incrementado
- Trombocitopenia
Experiência de Ensaios Clínicos
Porque os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variáveis, As taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de uma droga não podem ser directamente comparadas com as taxas observadas nos ensaios clínicos de outra droga e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.
Durante o desenvolvimento clínico para as indicações aprovadas,15.918 pacientes foram expostos a Lovenox. Estes incluíam 1.228 para profilaxia de trombose venosa profunda na sequência de cirurgia abdominal em doentes de risco de complicações supramboembólicas, 1.368 para profilaxia de trombose venosa profunda na sequência de cirurgia de substituição da anca ou joelho, 711 para profilaxia de trombose venosa profunda em doentes médicos com mobilidade severamente restringida durante a doença aguda, 1.578 para profilaxia de complicações isquémicas em angina instável e enfarte do miocárdio por ondas nãoQ, 10.176 para tratamento de enfarte agudo do miocárdio por elevação de ST, e 857 para tratamento de trombose venosa profunda com ou sem embolia pulmonar. As doses de Lovenox nos ensaios clínicos de profilaxia da trombose venosa profunda após cirurgia abdominal ou da anca ou de colocação no joelho ou em pacientes médicos com doença aguda gravemente restringida por mobilização variaram entre 40 mg subcutâneos uma vez por dia e 30 mgsubcutâneos duas vezes por dia. Nos estudos clínicos para a profilaxia de complicações isquémicas de angina instável e de enfarte do miocárdio sem ondas Q foram de 1 mg/kg a cada 12 horas e nos estudos clínicos para o tratamento de enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST as doses de Lovenox foram de 30 mg de bolo intravenoso seguido de 1 mg/kg a cada 12 horas subcutâneo.
Hemorragia
As seguintes taxas de grandes hemorragias foram relatadas durante os ensaios clínicos com Lovenox (ver Tabelas 2 a 7).
Tabela 2: Episódios de hemorragia maior após cirurgia abdominal e colorectal*
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| Indicações | ||
| Lovenox 40 mg diários subcutaneamente | Heparin 5000 U q8h subcutaneamente | |
| Cirurgia abdominal | n=555 | n=560 |
| 23 (4%) | 16 (3%) | |
| n=673 | n=674 | |
| 28 (4%) | 21 (3%) | |
| * As complicações de hemorragia foram consideradas maiores: (1) se a hemorragia causou um evento clínico significativo, ou(2) se acompanhada por uma diminuição da hemoglobina ≥2 g/dL ou transfusão de 2 ou mais unidades de produtos sanguíneos. As hemorragias retroperitoneal, intra-ocular, e intracraniana foram sempre consideradas importantes. | ||
Tabela 3: Episódios Principais de Sangramento Após Cirurgia de Anca ou de Joelho*
| Indicações | Dose Regimen | ||
| Lovenox 40 mg diários subcutaneamente | Lovenox 30 mg q12h subcutaneamente | Heparin 15,000 U/24h subcutaneamente | |
| n=786 31 (4%) |
n=541 32 (6%) |
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| Cirurgia de Substituição de Dip com Profilaxia Prolongada | |||
| Peri-operativo Period‡ | n=288 4 (2%) |
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| Período de Profilaxia Prolongada§ | n=221 0 (0%) |
||
| n=294 3 (1%) |
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| * As complicações hemorrágicas foram consideradas maiores: (1) se a hemorragia causou um evento clínico significativo, ou(2) se acompanhada por uma diminuição da hemoglobina ≥2 g/dL ou transfusão de 2 ou mais unidades de produtos sanguíneos. As hemorragias retroperitoneal e intracranianas foram sempre consideradas importantes. Nos ensaios de cirurgia de substituição do joelho, as hemorragias intra-oculares também foram consideradas grandes hemorragias. † Lovenox 30 mg cada 12 horas subcutaneamente iniciada 12 a 24 horas após a cirurgia e continuada por até 14 dias após a cirurgia ‡ Lovenox 40 mg subcutaneamente uma vez por dia iniciada até 12 horas antes da cirurgia e continuada por até 7 dias após a cirurgia § Lovenox 40 mgsubcutaneamente uma vez por dia até 21 dias após a alta NOTE: Em nenhum momento foram os 40 mg uma vez por dia pré-operatórios e os 30 mg a cada 12 horas de pós-operatório de cirurgia de substituição da anca profiláctica, comparados em ensaios clínicos. Os hematomas do local de injecção durante o período de profilaxia prolongado após a cirurgia de substituição da anca ocorreram em 9% dos pacientes de Lovenox contra 1,8% dos pacientes com placebo. |
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Tabela 4: Episódios de Sangramento em Pacientes Médicos com Mobilidade Severamente Restrita Durante Doenças Agudas*
| Indication | Dosing Regimen | ||
| Lovenox† 20 mg diários subcutaneamente | Lovenox† 40 mg diários subcutaneamente | Placebo† | |
| Pacientes Medicinais Durante Doenças Agudas | n=351 | n=360 | n=362 |
| 1 (<1%) | 3 (<1%) | ||
Tabela 5: Principais Episódios de Sangramento em Trombose Venosa Profunda com ou sem Tratamento de Embolia Pulmonar*
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| Indicação | Dose Regimen† | ||
| Lovenox 1.5 mg/kg diariamente subcutaneamente | Lovenox 1 mg/kg q12h subcutaneamente | Heparin aPTT Terapia Intravenosa Ajustada | |
| Tratamento de DVT e PE | n=298 | n=559 | n=554 |
| 5 (2%) | 9 (2%) | 9 (2%) | |
Tabela 6: Principais Episódios de Sangramento em Angina Instável e Não-Q…Wave Myocardial Infarction
| Indicação | Regime de doseamento | |
| Lovenox* 1 mg/kg q12h subcutaneamente | Heparina* aPTT Terapia Intravenosa Ajustada | |
| n=1578 | n=1529 | |
| 17 (1%) | 18 (1%) | |
| * As taxas representam a maior medicação de estudo de sangramento até 12 horas após a dose. † A terapia com aspirina foi administrada em simultâneo (100 a 325 mg por dia). ‡ As complicações hemorrágicas foram consideradas maiores: (1) se a hemorragia causou um evento clínico tão significativo, ou (2) se acompanhada de uma diminuição da hemoglobina by≥3 g/dL ou transfusão de 2 ou mais unidades de produtos sanguíneos. As hemorragias intra-ocular, retroperitoneal, e intracraniana foram sempre consideradas importantes. |
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Tabela 7: Principais Episódios de Sangramento em Acute ST-SegmentElevation Myocardial Infarction
| Indication | Dosing Regimen | |
| Lovenox* 30 mg iniciais de bolo intravenoso seguido de 1 mg/kg q12h subcutaneamente | Heparina* aPTT Terapia intravenosa ajustada | |
| Acute ST-Segmento Elevação Infarto do Miocárdio | n=10176 | n=10151 |
| n (%) | n (%) | |
| 211 (2.1) | 138 (1.4) | |
| Hemorragias intracranianas (ICH) | 84 (0.8) | 66 (0.7) |
| * As taxas representam hemorragia maioritária (incluindo ICH) até 30 dias † As hemorragias foram consideradas maiores se a hemorragia causasse um evento clínico significativo associado a uma diminuição da hemoglobina em ≥5 g/dL. A ICH foi sempre considerada maior. |
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Elevations Of Serum Aminotransferases
Aumentos assintomáticos dos níveis de inaspartate (AST ) e alanina (ALT ) aminotransferase superiores a três vezes o limite superior do normal do intervalo de referência do laboratório foram relatados em até 6.1% e 5,9% dos pacientes, respectivamente, durante o tratamento com Lovenox.
As determinações de aminotransferase são importantes no diagnóstico diferencial de miocardialinfarto, doença hepática, e embolias pulmonares, as elevações que podem ser causadas por drogas como Lovenox devem ser interpretadas com cautela.
Reacções locais
Irritação local, dor, hematoma, equimose, e eritema podem seguir-se à injecção subcutânea de Lovenox.
Reacções adversas em doentes que recebem Lovenox para profilaxia ou tratamento de DVT, PE
Outras reacções adversas que se pensava estarem possivelmente ou provavelmente relacionadas com o tratamento com Lovenox,heparina, ou placebo em ensaios clínicos com pacientes submetidos a cirurgia da anca ou joelho, cirurgia abdominal ou colorectal, ou tratamento para TVP e que ocorreram a uma taxa de pelo menos 2% no grupo Lovenox, são fornecidos abaixo (ver Tabelas 8 a 11).
Tabela 8: Reacções adversas que ocorreram em ≥2%Incidência no grupo Lovenox-Pacientes em tratamento Cirurgia Abdominal ou Colorectal
| Reacção Adversa | Regime de dosagem | |||
| Lovenox 40 mg diários subcutaneamente n=1228 % |
Heparina 5000 U q8h subcutaneamente n=1234 % |
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| Severe | Total | Severe | Total | |
| Hemorrhage | <1 | 7 | <1 | |
| Anemia | <1 | 3 | 3 | |
| 0 | 3 | 0 | 3 | |
Tabela 9: Reacções adversas que ocorrem em ≥2%Incidência em Lovenox-Pacientes tratados Cirurgia de substituição da anca ou joelho
| Reacção adversa | ||||||||||
| Lovenox 40 mg daily subcutaneously | Lovenox 30 mg q12h subcutaneously n=1080 % |
Heparin 15,000 U/24h subcutaneamente n=766 % |
Placebo q12h subcutaneamente n=115 % |
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| Peri-Período Operativo n=288* % |
Período de Profilaxia Prolongado n=131† % |
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| Severe | Total | Severe | Total | Severe | Total | Severe | Total | Severe | Total | |
| Fever | 0 | 8 | 0 | 0 | <1 | 5 | <1 | 4 | 0 | 3 |
| Hemorrhage | <1 | 13 | 0 | 5 | <1 | 4 | 1 | 4 | 0 | 3 |
| Nausea | <1 | 3 | ><1 | 2 | 0 | 2 | ||||
| 0 | 16 | 0 | <2 | <1 | 2 | 2 | 5 | <1 | 7 | |
| Edema | 2 | <1 | 2 | 0 | 2 | |||||
| Edema periférico | 0 | 6 | 0 | 0 | 3 | <1 | 4 | 0 | 3 | |
| * Os dados representam Lovenox 40 mg subcutaneamente uma vez por dia iniciado até 12 horas antes da cirurgia em 288 pacientes com cirurgia de substituição da anca que receberam peri-operativamente, de forma cega, num ensaio clínico. † Os dados representam Lovenox 40 mg subcutaneamente uma vez por dia administrado de forma cega como profilaxia prolongada no final do período peri-operatório em 131 dos 288 pacientes originais da cirurgia de substituição da anca durante até 21 dias num ensaio clínico. |
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Tabela 10: Reacções adversas que ocorrem em ≥2% Incidência em Lovenox-Pacientes com Mobilidade Severamente Restrita Durante Doenças Agudas
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| Reacção Adversa | ||
| Lovenox 40 mg diários subcutaneamente n=360 % |
Placebo diários subcutaneamente n=362 % |
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| 3.3 | 5.2 | |
| 2.8 | 2.8 | |
| Confusão | 2.2 | 1.1 |
| Diarreia | 2.2 | 1.7 |
| Nausea | 2.5 | 1.7 |
Tabela 11: Reacções adversas que ocorrem em ≥2%Incidência em Lovenox-Pacientes tratados Tratamento de Trombose Venosa Profunda com ou sem Embolia Pulmonar
| Reacção adversa | Regime de dosagem | |||||
| Lovenox 1.5 mg/kg subcutaneamente diário n=298 % |
Lovenox 1 mg/kg q12h subcutaneamente n=559 % |
Heparina aPTT Terapia Intravenosa Ajustada n=544 % |
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| Severe | Total | Severe | Total | Severe | Total | |
| Injecção de Hemorragia do Sítio | 0 | 5 | 0 | 3 | <1 | <1 |
| Injecção Site Pain | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 | 0 |
| Hematuria | 0 | 2 | 0 | <1 | 2 | |
Aventos Adversos em Lovenox-Pacientes tratados com angina instável ou com enfarte do miocárdio não Q-Wave
Acontecimentos clínicos não hemorrágicos relatados como estando relacionados com a terapia Lovenox ocorreram com uma incidência of≤1%.
Eventos hemorrágicos não hemorrágicos, principalmente equimose e hematomas do local de injecção, foram mais frequentemente relatados em doentes tratados com Lovenox subcutâneo do que em doentes tratados com heparina intravenosa.
Acidentes adversos graves com Lovenox ou heparina em ensaios aclínicos em doentes com angina instável ou miocardialinfarto sem onda Q que ocorreram a uma taxa de pelo menos 0,5% no grupo Lovenox são fornecidos abaixo (ver Tabela 12).
Quadro 12: Acontecimentos adversos graves que ocorreram em ≥0.5%Incidência em doentes tratados com Lovenox com angina instável ou não Q-WaveMyocardial Infarction
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Reacções adversas em doentes tratados com Lovenox com enfarte agudo do miocárdio por elevação do segmento ST
Num ensaio clínico em doentes com enfarte agudo do miocárdio por elevação do segmento ST, ocorreram trombocitopenia a uma taxa de 1.5%.
Postmarketing Experience
As seguintes reacções adversas foram identificadas durante o uso de Lovenox pós-provação. Como estas reacções são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas.
Têm havido relatos de formação de hematomaepidural ou espinal com uso simultâneo de Lovenox e anestesia espinal/epidural ou punção espinal. A maioria dos doentes tiveram cateteres epidurais de residência apostólica colocados para analgesia ou receberam medicamentos adicionais que afectavam a hemostasia, tais como AINEs. Muitos dos hematomas epidurais ou da coluna vertebral causaram lesões neurológicas, incluindo hematomas de longa duração ou permanentes.
Reacções locais no local de injecção (por exemplo, nódulos, inflamação, exsudação), reacções alérgicas sistémicas (por exemplo Prurido, urticária, reacções anafiláticas/anaptilacticas, incluindo choque), erupção vesicobolhosa, casos de cutaneousvasculite de hipersensibilidade, púrpura, necrose da pele (ocorrendo em qualquer um dos locais de injecção, a partir do local de injecção), trombocitose, e trombocitopenia comtrombose foram relatados.
Casos de hipercalemia foram relatados. A maioria destes relatos ocorreu em doentes que também apresentavam condições que tendem para o desenvolvimento de hipercalemia (por exemplo, disfunção renal, medicamentos concomitantes para a dispersão de potássio, administração de potássio, hematoma nos tecidos do corpo). Foram também relatados casos muito raros de hiperlipidemia, com um caso de hiperlipidemia, com hipertrigliceridemia marcada, relatada em grávida adiabética; a causalidade não foi determinada.
Casos de dores de cabeça, hemorragia, eosinofilia, alopecia, lesões hepatocelulares e colestáticas do fígado foram relatados.
Oteoporose também foi relatada após terapia a longo prazo.
Leia toda a informação prescrita pela FDA para Lovenox (Enoxaparin Sodium Injection)