O que são as mucopolissacaridoses?
As mucopolissacaridoses são um grupo de doenças metabólicas hereditárias causadas pela ausência ou mau funcionamento de certas enzimas de que o organismo necessita para quebrar moléculas chamadas glicosaminoglicanos – cadeias longas de açúcares (hidratos de carbono) em cada uma das nossas células. Estas células ajudam a construir osso, cartilagem, tendões, córneas, pele, e tecido conjuntivo. Os glicosaminoglicanos (anteriormente chamados mucopolissacarídeos) também se encontram no fluido que lubrifica as nossas articulações.
Pessoas com um distúrbio de mucopolissacaridose ou não produzem o suficiente de uma das 11 enzimas necessárias para quebrar estas cadeias de açúcar em proteínas e moléculas mais simples ou produzem enzimas que não funcionam correctamente. Com o tempo, estes glicosaminoglicanos recolhem nas células, sangue, cérebro e medula espinal, e tecidos conjuntivos. O resultado é um dano celular permanente e progressivo que afecta a aparência do indivíduo, as suas capacidades físicas, o funcionamento de órgãos e sistemas e, na maioria dos casos, o desenvolvimento mental. Os sintomas podem ser semelhantes ou variar entre os diferentes tipos da doença.
As mucopolissacaridoses são classificadas dentro de um grupo maior de doenças chamadas doenças de armazenamento lisossomal. Estas são condições em que um grande número de moléculas que normalmente se decompõem ou se degradam em pedaços menores em compartimentos intracelulares chamados lisossomas acumulam em quantidades prejudiciais nas células e tecidos do corpo, particularmente nos lisossomas. A principal função dos lisossomas é digerir células não funcionais e outros materiais (incluindo bactérias e resíduos celulares).
p>Uma outra doença de armazenamento lisossómico frequentemente confundida com a mucopolissacaridose é a mucolipidose. Nesta doença, quantidades excessivas de materiais gordos conhecidos como lípidos (outro componente principal das células vivas) são armazenadas, para além de carboidratos mais pequenos chamados açúcares. Os indivíduos com mucolipidose podem partilhar algumas das características clínicas associadas à mucopolissacaridose (certas características faciais, anomalias da estrutura óssea, e danos no cérebro).
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Quem está em risco?
Estimatos indicam que aproximadamente um em cada 25.000 bebés nascidos nos Estados Unidos terá alguma forma de mucopolissacaridose. Estas são perturbações autossómicas recessivas, o que significa que apenas os indivíduos que herdam o gene defeituoso de ambos os pais são afectados. Quando ambos os pais têm uma cópia do gene defeituoso, cada gravidez traz consigo uma hipótese em quatro de que a criança será afectada. Os pais e irmãos de uma criança afectada podem não ter qualquer sinal da doença. Os irmãos não afectados e parentes seleccionados de uma criança com uma das mucopolissacaridoses podem transportar uma cópia do gene defeituoso e podem transmiti-la aos seus próprios filhos. (A única excepção é o MPS II, ou síndrome de Hunter, que é uma desordem recessiva ligada ao X. No MPS II, só a mãe transmite o gene defeituoso a um filho.)
Em geral, os seguintes factores podem aumentar a probabilidade de ter ou transmitir uma doença genética:
- Uma história familiar de uma doença genética
- Parentes que são parentes próximos ou que fazem parte de uma comunidade étnica ou geograficamente agrupada
- Parentes que não apresentam sintomas de doença mas que são portadores de um gene de doença.
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Quais são os sinais e sintomas?
As mucopolissacaridoses partilham muitas características clínicas mas têm graus de gravidade variáveis. Estas características podem ou não ser aparentes ao nascimento, mas progridem à medida que o armazenamento de glicosaminoglicanos afecta o osso, a estrutura esquelética, os tecidos conjuntivos, e os órgãos. A idade de apresentação varia muito.
Complicações neurológicas podem incluir danos aos neurónios (células nervosas especializadas que enviam e recebem sinais em todo o corpo). A dor e a função motora prejudicada (capacidade de iniciar e controlar o movimento muscular) podem resultar de nervos comprimidos ou raízes nervosas na medula espinal ou no sistema nervoso periférico. O sistema nervoso periférico liga o cérebro e a medula espinal aos órgãos sensoriais, tais como os olhos e a outros órgãos, músculos e tecidos em todo o corpo. Os indivíduos afectados podem ter um intelecto normal ou podem ter profunda incapacidade intelectual, podem sofrer atrasos de desenvolvimento, ou podem ter graves problemas comportamentais. Muitos indivíduos têm problemas de hiperactividade, depressão, fala, e deficiência auditiva. A hidrocefalia, uma acumulação excessiva de líquido cerebrospinal no cérebro que pode causar aumento de pressão dentro da cabeça, é comum em algumas das mucopolissacaridoses. A córnea do olho torna-se frequentemente turva devido ao armazenamento intracelular, e a degeneração da retina e glaucoma também pode afectar a visão da pessoa.
Os sintomas físicos incluem geralmente características faciais grosseiras (incluindo uma ponte nasal plana, lábios grossos, e boca e língua aumentadas), baixa estatura com tronco desproporcionadamente curto (nanismo), tamanho e/ou forma óssea anormal (displasia) e outras irregularidades esqueléticas, pele espessada, órgãos aumentados tais como fígado ou baço, hérnias, incontinência, e excesso de pêlos no corpo. Mãos curtas e frequentemente semelhantes a garras, rigidez progressiva das articulações, e síndrome do túnel do carpo podem restringir a mobilidade e função das mãos. As infecções respiratórias recorrentes são comuns, assim como as doenças obstrutivas das vias respiratórias e a apneia obstrutiva do sono. Muitos indivíduos afectados também têm doenças cardíacas, muitas vezes envolvendo válvulas cardíacas alargadas ou doentes. As pessoas com MPS também têm uma esperança de vida significativamente reduzida.
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Quais são os diferentes tipos de mucopolissacaridoses?
Sete tipos clínicos distintos e numerosos subtipos de mucopolissacaridoses foram identificados. Embora cada mucopolissacaridose (MPS) difira clinicamente, a maioria dos indivíduos experimenta um período de desenvolvimento normal seguido por um declínio na função física e/ou mental.
MPS I tem sido historicamente dividida em três grandes grupos baseados na gravidade dos sintomas – Hurler, Hurler-Scheie, e Scheie (em ordem decrescente de gravidade). (a síndrome de Scheie era anteriormente conhecida como MPS V antes de ser incluída no MPS I.) O MPS I pode ser visto como um espectro contínuo da doença, com os indivíduos mais severamente afectados numa extremidade, os menos severamente afectados (atenuados) na outra extremidade, e uma vasta gama de diferentes gravidades no meio. Todos os indivíduos com MPS I têm uma ausência ou níveis insuficientes da enzima alfa-L-iduronidase, que é necessária para quebrar os glicosaminoglicanos.
Crianças com MPS l frequentemente não apresentam sintomas ao nascimento, mas desenvolvem complicações após o primeiro ano de vida. Os sintomas neurológicos podem incluir hidrocefalia (a acumulação excessiva de líquido céfalo-raquidiano no cérebro), uma cabeça aumentada, e córneas turvadas à medida que a criança envelhece. Outras complicações neurológicas comuns podem incluir deficiência de visão e perda de visão, síndrome do túnel do carpo ou outra compressão nervosa, e movimentos articulares restritos.
- li>Crianças com formas menos graves de MPS l podem ter inteligência normal ou deficiência mental ligeira a moderada ou dificuldades de aprendizagem. Algumas crianças podem ter problemas psiquiátricos. Problemas respiratórios, apneia do sono, e doenças cardíacas podem desenvolver-se na adolescência. Os indivíduos com a forma menos grave de MPS l podem viver até à idade adulta, enquanto outros indivíduos deste espectro podem viver até ao final da adolescência ou início dos vinte anos.li> Na forma mais grave de MPS l (síndrome de Hurler), o atraso no desenvolvimento é evidente até ao final do primeiro ano. As crianças normalmente param de se desenvolver entre os 2 e os 4 anos de idade. Isto é seguido por um declínio mental progressivo e perda de capacidades físicas. A linguagem pode ser limitada devido à perda de audição. Os sintomas físicos incluem um abrandamento do crescimento antes do final do primeiro ano, baixa estatura, múltiplas anormalidades esqueléticas, hérnias, características faciais distintas, e órgãos aumentados. A alimentação pode ser difícil para algumas crianças. Crianças com MPS I grave morrem frequentemente antes dos 10 anos de idade devido a doença obstrutiva das vias respiratórias, infecções respiratórias, ou complicações cardíacas./ul>
- Crianças com a forma mais grave de MPS II partilham muitas das características neurológicas e físicas associadas à MPS I grave, mas com sintomas mais leves. O início da doença situa-se geralmente entre os 2 e os 4 anos de idade. O declínio do desenvolvimento é normalmente observado entre os 18 e 36 meses de idade, seguido de perda progressiva de competências. Outros sintomas neurológicos podem incluir aumento da pressão intracraniana, rigidez articular, degeneração da retina, e perda progressiva da audição. Podem encontrar-se lesões cutâneas esbranquiçadas nos antebraços, costas e pernas. A morte por doença da via aérea superior ou insuficiência cardiovascular ocorre geralmente aos 15,
- MPS IIIA é causado pela enzima N-sulfatase heparana ausente ou alterada
- MPS IIIB é causado pela enzima alfa N-acetilglucosaminidase ausente ou deficiente
- MPS IIIC resulta da enzima acetil-CoA ausente ou alterada:alfa-glucosaminidase acetiltransferase
MPS II (também chamada síndrome de Hunter) é causada pela falta da enzima iduronatase sulfatase (que decompõe a glicosaminoglicanos sulfato de heparina e sulfato de dermatan dentro das células). Embora em tempos tenha sido dividida em dois grupos com base na gravidade dos sintomas, a MPS II é também considerada um espectro contínuo da doença. O MPS II é a única doença mucopolissacaridose em que a mãe sozinha pode passar o gene defeituoso a um filho (chamado recessivo ligado ao X). A doença é quase exclusivamente encontrada em machos jovens, embora tenham sido relatados casos de fêmeas afectadas.
li>As crianças com uma forma menos grave de MPS II são frequentemente diagnosticadas na segunda década de vida. O intelecto e o desenvolvimento social não são afectados. As características físicas destas crianças são menos óbvias e progridem a um ritmo muito mais lento, e os problemas esqueléticos podem ser menos graves. Os indivíduos com MPS II menos graves podem viver até aos 50 anos ou mais, embora as complicações respiratórias e cardíacas possam contribuir para a morte prematura.
MPS III (também chamada síndrome de Sanfilippo) é marcada por sintomas neurológicos graves que incluem demência progressiva, comportamento agressivo, hiperactividade, convulsões, alguma surdez e perda de visão, e incapacidade de dormir durante mais de algumas horas de cada vez. A MPS III afecta as crianças de forma diferente e progride mais rapidamente nalgumas crianças do que noutras. O desenvolvimento precoce das capacidades mentais e motoras pode ser um pouco retardado. As crianças afectadas mostram um acentuado declínio na aprendizagem entre os 2 e 6 anos de idade, seguido de uma eventual perda de competências linguísticas e perda de alguma ou toda a audição. Estas crianças tendem a perder primeiro as palavras aprendidas, seguidas da perda da função motora. Algumas crianças podem nunca aprender a falar. À medida que a doença progride, as crianças tornam-se cada vez mais instáveis de pé e a maioria não consegue andar aos 10,
A esperança de vida em MPS III é extremamente variada. A maioria dos indivíduos com MPS III vive na adolescência, e alguns vivem até aos 20 ou 30 anos.
Existem quatro tipos distintos de MPS III, cada um deles causado pela alteração de uma enzima diferente necessária para quebrar completamente a cadeia do açúcar sulfato de heparan. Existem poucas diferenças clínicas entre estes quatro tipos, mas os sintomas parecem mais graves e parecem progredir mais rapidamente nas crianças com tipo A.
li>MPS IIID é causada pela enzima N-acetilglucosamina-6-sulfato em falta ou deficiente.
MPS IV (também chamada síndrome de Morquio) tem dois subtipos que resultam da falta ou deficiência das enzimas N-acetilgalactosamina 6-sulfatase (Tipo A) ou beta-galactosidase (Tipo B) necessárias para quebrar a cadeia de açúcar do sulfato de queratana. As características clínicas são semelhantes em ambos os tipos, mas parecem mais suaves em MPS IVB. Onset tem idades compreendidas entre 1 e 3 anos. As complicações neurológicas incluem o nervo espinal e a compressão da raiz nervosa resultante de alterações esqueléticas extremas e progressivas, bem como a perda de audição e córneas turvadas. A inteligência é normal, a menos que a hidrocefalia se desenvolva e não seja tratada.
O crescimento físico abranda e muitas vezes pára por volta dos 8 anos de idade. Entre as muitas anomalias esqueléticas observadas em indivíduos com síndrome de Morquio, os ossos que estabilizam a ligação entre a cabeça e o pescoço podem ser malformados (hipoplasia odontoide), e um procedimento cirúrgico chamado fusão óssea cervical espinhal pode salvar vidas. Outras alterações esqueléticas incluem um esterno saliente, uma coluna vertebral que é curvada de lado a lado e de costas para a frente, e uma deformidade do joelho (onde os joelhos se angulam e se tocam mutuamente). Respiração restrita, rigidez articular e doença cardíaca são também comuns. As crianças com a forma mais grave de MPS IV não podem viver além dos 20 ou 30 anos.
MPS VI (também chamada síndrome de Maroteaux-Lamy) é causada pela enzima deficiente N-acetilgalactosamina 4-sulfatase. A MPS VI tem uma gama variável de sintomas graves. Embora as crianças tenham normalmente um desenvolvimento intelectual normal, partilham muitos dos sintomas físicos encontrados na MPS I grave. Para além de muitas das complicações neurológicas observadas noutras perturbações da MPS, os indivíduos com MPS VI têm um espessamento da dura-máter (a membrana que envolve e protege o cérebro e a medula espinal) e podem ficar surdos. Os problemas oculares incluem turvação da córnea, glaucoma (um grupo de doenças que danificam o nervo óptico), inchaço do nervo óptico ou disco, e uma degeneração do nervo óptico.
Crescimento é normal no início mas pára subitamente por volta dos 8 anos de idade. As alterações do esqueleto são progressivas, e isto limita o movimento. Quase todas as crianças têm alguma forma de doença cardíaca, geralmente envolvendo disfunção valvar.
MPS VII (também chamada síndrome de Sly) é uma das formas menos comuns de mucopolissacaridose. A doença é causada por deficiência da enzima beta-glucuronidase. Na sua forma mais rara, a MPS VII provoca o nascimento de crianças com hidropisia fetal, em que quantidades extremas de fluido são retidas no corpo. A sobrevivência nestes casos é normalmente de alguns meses ou menos. A maioria das crianças com MPS VII são menos severamente afectadas. Os sintomas neurológicos podem incluir incapacidade intelectual leve a moderada aos 3 anos de idade, hidrocefalia, aprisionamento nervoso, alguma perda de visão, rigidez articular, e movimentos restritos. Para além dos problemas esqueléticos, alguns indivíduos podem ter repetidas crises de pneumonia durante os seus primeiros anos de vida. A maioria das crianças com MPS VII vive na adolescência ou na juventude adulta.
MPS IX resulta de deficiência de hialuronidase. É extremamente rara. O movimento articular e a inteligência não são afectados. Os sintomas incluem massas nodulares de tecidos moles localizadas à volta das articulações, com episódios de inchaço doloroso das massas de tecidos e dor que termina espontaneamente dentro de 3 dias. Outras características incluem alterações faciais leves, baixa estatura, múltiplas massas de tecidos moles, e alguma erosão óssea vista na radiografia pélvica.
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Como são diagnosticadas as mucopolissacaridoses?
Exame clínico e testes para detectar excreção excessiva de mucopolissacarídeos na urina são os primeiros passos no diagnóstico de uma doença MPS. São necessários ensaios enzimáticos (testes a uma variedade de células ou sangue em cultura para detecção de deficiência enzimática) para fornecer um diagnóstico definitivo. O diagnóstico pré-natal utilizando amniocentese e a amostragem de vilosidades coriónicas pode verificar se um feto é afectado pela doença. O aconselhamento genético pode ajudar os pais com uma história familiar de MPS a determinar se são portadores do gene mutante que causa a doença.
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Como são tratadas as mucopolissacaridoses?
Correntemente não há cura para estas doenças. Os cuidados médicos destinam-se a tratar as condições sistémicas e a melhorar a qualidade de vida da pessoa. As alterações da dieta não impedirão a progressão da doença.
A cirurgia pode ajudar a drenar o excesso de líquido cefalorraquidiano do cérebro e os nervos e raízes nervosas livres comprimidos pelo esqueleto e outras anomalias. Os transplantes de córnea podem melhorar a visão entre indivíduos com turvação corneana significativa. A remoção das amígdalas e adenoides pode melhorar a respiração entre indivíduos com perturbações obstrutivas das vias respiratórias e apneia do sono. Algumas pessoas podem requerer a inserção cirúrgica de um tubo endotraqueal para auxiliar a respiração.
Terapias de substituição enzimática estão actualmente em uso para MPS I, MPS II, MPS IVA, MPS VI, e MPS VII, e estão a ser testadas em outras perturbações MPS. A terapia de substituição enzimática envolve uma solução intravenosa que contém uma enzima deficiente ou ausente no organismo. Não cura as manifestações neurológicas da doença, mas provou ser útil na redução de sintomas e dores não neurológicos.
p>Tranplante de medula óssea (BMT) e transplante de sangue do cordão umbilical (UCBT) tiveram um sucesso limitado no tratamento das mucopolissacaridoses. As características físicas anormais, excepto as que afectam o esqueleto e os olhos, podem ser melhoradas, mas os resultados neurológicos têm variado. BMT e UCBT são procedimentos de alto risco e são geralmente realizados apenas após os membros da família receberem uma avaliação e aconselhamento extensivos.
A terapia física e o exercício diário podem atrasar problemas articulares e melhorar os movimentos.
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Que investigação está a ser feita?
A missão do Instituto Nacional das Doenças Neurológicas e do AVC (NINDS) é procurar conhecimentos fundamentais sobre o cérebro e o sistema nervoso e utilizar esses conhecimentos para reduzir a carga da doença neurológica. O NINDS é uma componente dos Institutos Nacionais de Saúde, o principal apoiante da investigação biomédica no mundo.
Muito do que sabemos sobre a bioquímica das mucopolissacaridoses foi descoberto no NIH pela Dra. Elizabeth Neufeld.
NINDS, juntamente com outros institutos do NIH, apoia a Lysosomal Disease Network, uma rede de centros que aborda alguns dos principais desafios no diagnóstico, gestão e terapia de doenças, incluindo as mucopolissacaridoses. Os centros estão a realizar estudos longitudinais sobre a história natural e/ou tratamento destas doenças. Estudos adicionais irão enfatizar a análise quantitativa da estrutura e função do sistema nervoso central, bem como desenvolver biomarcadores (sinais que podem indicar o diagnóstico ou a progressão de uma doença) para estas perturbações.
A investigação financiada pela NINDS demonstrou que a terapia genética com vírus em modelos animais das mucopolissacaridoses pode parar a acumulação de materiais de armazenamento em células cerebrais e melhorar a aprendizagem e a memória. Nenhuma terapia genética para doenças MPS foi aprovada para uso clínico neste momento, mas vários estudos estão a recrutar activamente doentes (ver www.clinicaltrials.govand pesquisa usando os termos “mucopolissacaridose” e “terapia genética”). Os investigadores estão a planear estudos adicionais para compreender de que forma a terapia génica induz a recuperação da função mental nestes modelos animais. Podem passar anos até que tal tratamento esteja disponível para os seres humanos.
Os cientistas estão a trabalhar para identificar os genes associados às mucopolissacaridoses e planeiam testar novas terapias em modelos animais e humanos. Modelos animais estão também a ser utilizados para investigar terapias que substituem as enzimas em falta ou insuficientes necessárias para quebrar as cadeias de açúcar. Os estudos estão a investigar a terapia de substituição enzimática para inverter ou parar o declínio neurológico das mucopolissacaridoses.
Os cientistas sabem que a doença de Hurler é causada por uma mutação sem sentido (um ponto numa mutação de ADN que resulta numa proteína incompleta e geralmente com mau funcionamento). Os cientistas financiados pelo NINDS estão a testar dois medicamentos num modelo animal para ver se os medicamentos podem suprimir as mutações sem sentido e restaurar proteína funcional suficiente para reduzir a progressão da doença.
NINDS, juntamente com outros Institutos e Centros do NIH, está a realizar um estudo a longo prazo das doenças MPS para obter informações que irão informar com maior precisão os indivíduos dos potenciais resultados neurocomportamentais, bem como desenvolver medidas sensíveis de progressão e tratamento da doença. Outros investigadores esperam utilizar um sistema de vigilância por telefone para recolher informação sobre crianças diagnosticadas com uma doença de armazenamento lisossomal e acompanhar e compreender com mais precisão as mudanças no desenvolvimento e comportamento.
Os cientistas também esperam identificar biomarcadores (sinais que ajudam a diagnosticar uma doença ou monitorizar a sua progressão) para as mucopolissacaridoses.
Mais informação sobre a investigação sobre as mucopolissacaridoses apoiada pelo NINDS e outros Institutos e Centros do NIH pode ser encontrada utilizando o NIH RePORTER (www.projectreporter.nih.gov), uma base de dados pesquisável de projectos de investigação actuais e passados apoiada pelo NIH e outras agências federais. O RePORTER também inclui links para publicações e recursos destes projectos. Introduza o termo “mucopolissacaridose” para iniciar a sua pesquisa.
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Onde posso obter mais informações?
Para informações sobre as mucopolissacaridoses e outras doenças neurológicas ou programas de investigação financiados pelo NINDS, contacte a Rede de Recursos e Informação Cerebral (BRAIN) do Instituto em:
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
800-352-9424
Mais informação sobre as mucopolissacaridoses está disponível nas seguintes organizações:
National MPS Society, Inc.
PO Box 14686
Durham, NC 27709-4686
919-806-0101
877-677-1001
p>Hide and Seek Foundation for Lysosomal Disease Research/SOAR
6475 East Pacific Coast Highway, Suite 466
Long Beach, CA 90803
844-762-7672p>Hunter’s Hope Foundation
21 Princeton Plaza, Suite 12
P.O. Box 643
Orchard Park, NY 14127
716-667-1200p>National Organization for Rare Disorders (NORD)
55 Kenosia Avenue
Danbury, CT 06810
203-744-0100p>National Tay-Sachs and Allied Diseases Association
2001 Beacon Street
Suite 204
Boston, MA 02135
617-277-4463
800-906-8723p>ClinicalTrials.gov
Uma base de dados de estudos clínicos em todo o mundo.p>Centro de Informação sobre Doenças Genéticas e Raras
Centro Nacional para o Avanço das Ciências Translacionais/NIH
U.S. Biblioteca Nacional de Medicina
Institutos Nacionais de Saúde
8600 Rockville Pike
Bethesda, MD 20894
301-594-5983
888-346-3656
“Mucopolysaccharidoses Fact Sheet”, NINDS, Data de publicação: Novembro de 2019
p>NIH Nº de publicação 19-NS-5115
P>Página de Informação sobre Mucopolissacaridoses
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Publicações en Español
Mucopolissacaridoses
Preparada por:
Office of Communications and Public Liaison
Instituto Nacional das Doenças Neurológicas e do AVC
Institutos Nacionais de Saúde/DHHS
Bethesda, MD 20892
NINDS material relacionado com a saúde é fornecido apenas para fins informativos e não representa necessariamente o aval ou uma posição oficial do Instituto Nacional das Doenças Neurológicas e do AVC ou de qualquer outra agência federal. O aconselhamento sobre o tratamento ou cuidados de um paciente individual deve ser obtido através de consulta com um médico que tenha examinado esse paciente ou que esteja familiarizado com a sua história médica.
Toda a informação preparada pela NINDS é do domínio público e pode ser livremente copiada. O crédito ao NINDS ou ao NIH é apreciado.