O papel da farmacocinética e da farmacodinâmica na terapia com inibidores de fosfodiesterase 5

Uma comparação dos parâmetros mais relevantes de PK e PD para sildenafil, vardenafil, e tadalafil é fornecida no Quadro 1.

Table 1 Comparative clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of PDE5 inhibitors15

Absorção dos inibidores de PDE5

Todos os três inibidores de PDE5 actualmente disponíveis são rapidamente absorvidos após administração oral com um tempo de início semelhante, e picos de concentração atingidos ligeiramente mais cedo para o vardenafil em comparação com o sildenafil e o tadalafil. Após administração oral, a sildenafila é rapidamente absorvida, atingindo Cmax dentro de 1 h (intervalo: 0,5-2 h) no estado de jejum. O tempo de início é normalmente de 30 min a 2 h após a administração, embora tenham sido relatados tempos de início tão cedo quanto 11 min após a ingestão.16 A vardenafila é também rapidamente absorvida, com um tempo de início que leva à conclusão das relações sexuais normalmente 30 min a 2 h após a administração, embora tenham sido relatados tempos de início tão cedo quanto 16 min após a ingestão. Para a dose de 10 mg de vardenafil, foi reportado um tmax ligeiramente mais longo (∼0.9 h) do que para as doses de 20 e 40 mg (∼0.7 h).16, 17, 18 Tadalafil tem um tmax de aproximadamente 2 h e um tempo de início de 30-120 min pós-dose, mas também foram descritos os tempos de início de 16 min após a dose.19, 20

Valores de Cmax relatados após doses terapêuticas de sildenafil, vardenafil, e tadalafil variaram entre 127 e 560 μg/l (25-100 mg),16 9,05 μg/l e 20,9 μg/l (10-20 mg),16, 17, 18 e 378 μg/l (20 mg),16, 21 respectivamente.

Sildenafil e vardenafil têm apenas uma biodisponibilidade oral limitada, predominantemente devido ao metabolismo presistémico extensivo na parede intestinal e ao metabolismo hepático de primeira passagem via CYP3A4 e/ou CYP3A5. A biodisponibilidade oral média absoluta é aproximadamente 38-41% para a sildenafila e 15% para a vardenafila.22, 15, 23, 24 A biodisponibilidade oral inferior e variável da vardenafila em comparação com a sildenafila parece ser um factor importante na sua maior variabilidade entre e dentro do sujeito na depuração oral e exposição sistémica em comparação com a sildenafila e a tadalafila. A biodisponibilidade absoluta da tadalafila após a dose oral não foi relatada, mas pelo menos 36% da dose é absorvida de uma solução oral.25

A administração de uma refeição rica em gordura não teve efeito significativo na taxa e extensão da absorção da tadalafila, mas diminuiu a taxa de absorção da sildenafila e da vardenafila. Quando a sildenafila foi tomada com uma refeição rica em gordura, a tmax foi atrasada cerca de 1 h, a Cmax reduzida em 29%, e a AUC reduzida em 11%.26 Quando 20 mg de vardenafila oral foi administrada imediatamente após o consumo de um pequeno-almoço rico em gordura, a Cmax média foi 18% mais baixa e a tmax média foi atrasada em 1 h, mas não houve alteração na AUC, e a biodisponibilidade relativa em comparação com a administração após um jejum nocturno foi de 101%. A absorção e as propriedades PD do tadalafil não são afectadas pelos alimentos, pelo que o medicamento pode ser administrado sem ter em conta o consumo alimentar.27 Embora isto tenha sido interpretado como uma vantagem para o tadalafil ao eliminar a necessidade de coordenar o momento das refeições em torno da actividade sexual, permanece até agora pouco claro se o aumento de tmax induzido pelos alimentos e a diminuição de Cmax para sildenafil e vardenafil têm relevância clínica.

Distribuição de inibidores de PDE5

Todos os três inibidores de PDE5 têm um elevado volume de distribuição, que excede substancialmente o volume total de água corporal (aproximadamente 42 l), indicando a distribuição nos tecidos e possivelmente a ligação a proteínas extravasculares. Após administração intravenosa, o volume médio de distribuição estável (Vss) é de 105 l para sildenafil e 208 l para vardenafil.26, 28 Tadalafil tem um volume aparente de distribuição (V/F) de 60-70 l.29 Uma quantidade insignificante da dose de inibidor de PDE5 administrada apareceu no sémen dos sujeitos do estudo para os três compostos, sugerindo uma baixa probabilidade de quaisquer efeitos nos parceiros dos doentes que os tomam.

Todos os três inibidores de PDE5 estão fortemente ligados às proteínas plasmáticas. A sildenafila e o seu metabolito activo (UK-103 320) têm uma extensão semelhante de ligação às proteínas plasmáticas (α1%), com a sildenafila ligada à albumina e UK-103 320 ligada aproximadamente igualmente à albumina e α1-acid glycoprotein.30 A vardenafila é 93-95% ligada, aproximadamente 80% à albumina e 11% à α1-acid glycoprotein.31 A ligação da proteína plasmática para tadalafil foi relatada como 94%, com α1-glicoproteína ácida e albumina como principais proteínas de ligação.25

Metabolismo dos inibidores de PDE5

O sistema CYP3A é a principal via metabólica para sildenafil, vardenafil, e tadalafil. Além disso, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6 também contribuem para o metabolismo da sildenafila, e CYP2C9 para o metabolismo da vardenafila (Tabela 1). As vias metabólicas da sildenafila e da vardenafila são bastante complexas, com 16 e 14 metabolitos diferentes identificados, respectivamente. A tadalafila é principalmente metabolizada pelo CYP3A4 a um metabolito de catecol, o qual sofre ainda uma metilação e glucuronidação extensivas para formar metabólitos de metilcatecol e glucuronida de metilcatecol.25

Both sildenafil e vardenafil têm metabolitos activos que atingem concentrações plasmáticas suficientemente altas para contribuir para o perfil geral de eficácia e segurança destes medicamentos. O principal metabolito circulante da sildenafila é a N-desmetil sildenafila (UK-103 320) que se demonstrou possuir 50% da potência do fármaco-mãe para inibir o PDE5 e é responsável por aproximadamente 20% dos efeitos farmacológicos da sildenafila.30 Os três principais metabolitos circulantes da vardenafila também possuem actividade farmacológica. O principal metabolito circulante, M1, tem 28% da potência da vardenafila para inibição da PDE5, enquanto os outros dois metabolitos possuem 5,6 e 4,9%, respectivamente. Com base numa exposição sistémica de 26% do composto principal, a contribuição de M1 para a actividade global da vardenafila é de 7%. O principal metabolito circulante do tadalafil no plasma é o glucuronido de metilcatecol, que tem mais de 10 000 vezes menos afinidade para a PDE5 do que o fármaco-mãe, e espera-se assim que seja clinicamente inactivo nas concentrações metabólicas observadas.29

Eliminação dos inibidores de PDE5

A principal via de eliminação de todos os inibidores de PDE5 é o metabolismo hepático, sendo a excreção renal do fármaco inalterado responsável por 1% ou menos das vias de eliminação. A sildenafila é principalmente excretada como metabolitos nas fezes (73-88%) e em menor grau na urina (6-15%), não sendo detectada sildenafila inalterada na urina ou nas fezes após administração oral. Da mesma forma, a vardenafila é extensivamente metabolizada após administração oral e excretada predominantemente como metabolitos nas fezes (91-95%) e em pequena medida na urina (2-6%).23 Apenas 1% da dose administrada de vardenafila é excretada na urina de forma inalterada.31 Tadalafil é também excretado principalmente como metabolitos inactivos após administração oral, principalmente nas fezes (61%) e em menor grau na urina (36%).29

Sildenafil tem uma depuração sistémica de 41 l/h determinada após administração de i.v. em indivíduos saudáveis.26 A estimativa da população para a depuração oral (CL/F) de sildenafila em doentes com DE foi de 58,5 l/h.32 A depuração corporal total de vardenafila após administração de i.v. é com 56 l/h semelhante à da sildenafila.18, 28 A sildenafila e a vardenafila podem ser classificadas como fármacos com uma taxa de extracção hepática intermédia a elevada com base na sua relativamente elevada depuração sistémica após administração i.v..15, 33 Consistentes com esta classificação, a sildenafila e a vardenafila têm ambas uma biodisponibilidade oral relativamente baixa devido ao metabolismo extensivo da primeira passagem. Ao contrário disso, a tadalafila tem uma depuração oral média de 2,5 l/h em indivíduos saudáveis, e pode ser classificada como um fármaco com baixa taxa de extracção hepática.15

Os volumes de distribuição relativamente comparáveis juntamente com as diferenças substanciais na depuração sistémica entre os inibidores da PDE5 resultam em diferenças distintas da sua eliminação de meia-vida, 3-5 h para a sildenafila e 4-5 h para a vardenafila em comparação com 17,5 h para a tadalafila. A semi-vida mais longa da tadalafila resulta numa ampla janela de resposta clínica em comparação com a sildenafila e a vardenafila. Esta maior duração da acção requer menos restrições de tempo para a eficácia da tadalafila e tem sido interpretada como vantajosa ao proporcionar a opção de uma actividade sexual mais espontânea. O tadalafil, contudo, foi detectado no plasma mesmo 5 dias após a administração oral, devido à sua longa meia-vida. Isto sugere a possibilidade de acumulação de drogas se tomadas regularmente e em intervalos curtos, o que pode resultar num aumento do risco de efeitos secundários com o uso excessivo deste inibidor de PDE5.15

Relação exposição-resposta dos inibidores de PDE5

De acordo com as informações de rotulagem dos EUA e da Europa, a dose inicial recomendada para a sildenafila na maioria dos pacientes é de 50 mg tomados, conforme necessário, aproximadamente 1 h antes da actividade sexual.34, 35 Esta dose de sildenafila pode ser titulada, dependendo da eficácia e tolerabilidade, até 100 mg ou até 25 mg. Para a maioria dos doentes, a dose inicial recomendada para a vardenafila é de 10 mg, que de acordo com a informação de rotulagem dos EUA deve ser tomada aproximadamente 60 min antes da actividade sexual e de acordo com a informação de rotulagem da União Europeia (UE) 25-60 min antes da actividade sexual.22, 31 A dose de vardenafila pode ser aumentada para um máximo de 20 mg ou diminuída para 5 mg com base na eficácia e tolerabilidade. A dose inicial recomendada de tadalafil varia nos mercados globais. Nos EUA e Europa, a dose recomendada de tadalafil é de 10 mg antes da actividade sexual, com uma frequência de dose máxima recomendada de uma vez por dia.21, 25 Doses podem ser ajustadas com base na eficácia e tolerabilidade para uma dose diária superior (20 mg) ou inferior (5 mg).

Não foram estabelecidas relações claras entre concentração e efeito para nenhum dos três inibidores de PDE5. As avaliações de exposição-resposta limitada para a sildenafila revelaram que nem a AUC da sildenafila nem o seu principal metabolito activo, nem uma combinação de ambos eram melhores preditores de resultados do que a dose. Num estudo de dose-resposta da sildenafila, verificou-se que doses crescentes de sildenafila estavam associadas à melhoria da função eréctil, medida através de questionários sobre a obtenção e manutenção de erecções.36 No entanto, não havia correlação óbvia entre as concentrações plasmáticas de sildenafila e os seus metabolitos e o tempo para o início das erecções ou a duração da rigidez. Utilizando um modelo Emax, o ED50 médio foi estimado em 36-41 mg com base em várias pontuações de eficácia derivadas de questionários. Os doentes diabéticos foram sugeridos como sendo menos sensíveis com estimativas mais elevadas de ED50 de 182 mg.34 A incidência de eventos adversos foi muito maior com a dose de 200 mg de sildenafila do que com doses mais baixas. A este nível de dose, valores de AUC superiores a 2600 μg h/l e valores de Cmax superiores a 500 μg/l foram associados a uma incidência de 40% de episódios de visão anormal, 15% de eventos gastrointestinais, e 25% de eventos vasculares.34

Para a vardenafila, as avaliações de exposição-resposta foram até agora limitadas a dois estudos relativamente pequenos de Fase II comparando o efeito das doses de vardenafila oral de 10 vs 20 e 20 vs 40 mg na rigidez e tumescência peniana.17, 18, 31 Embora todas as doses tenham mostrado uma eficácia significativa em comparação com placebo, não houve evidência de uma melhoria da eficácia dependente da dose para além da dose de 10 mg.

A eficácia de Tadalafil na DE é caracterizada por uma relação dose-resposta não linear e saturável distinta que foi caracterizada utilizando um modelo Emax.37 A gravidade da DE foi identificada como sendo responsável por uma grande parte da variabilidade entre pacientes na relação dose-resposta, com maior melhoria da função eréctil em indivíduos mais severamente afectados.27, 37 O desempenho absoluto em qualquer nível de dose, no entanto, foi o mais elevado nos indivíduos menos severamente afectados. As doses de tadalafil necessárias para alcançar a melhoria semimáxima (ED50), tal como quantificada pelo questionário do Índice Internacional de Função Eéctil, foram 4,7, 7,1, e 10,1 mg para pacientes com DE leve, moderada, e grave, respectivamente.15, 37

Selectividade de PDE e eventos adversos

A farmacodinâmica dos inibidores de PDE5 é determinada pela sua potência e selectividade em relação à inibição de PDE. Sildenafil, vardenafil, e tadalafil diferem na sua potência e selectividade para as 11 famílias de PDE conhecidas, o que dá origem a diferenças nos seus perfis de actividade e efeitos secundários.

Todos os três medicamentos são potentes inibidores da PDE5. A concentração da droga que produz metade da inibição máxima da actividade da PDE5, IC50, foi relatada como 3,5-8,5 nM para sildenafila, 0,1-0,7 nM para vardenafila, e 0,94-6,4 nM para tadalafila.25, 31, 34, 38, 39 Assim, a vardenafila é o inibidor da PDE5 com a potência mais elevada.

Mais diferenciador para a farmacodinâmica dos inibidores da PDE5, contudo, é a selectividade e não a potência. A selectividade da inibição da PDE5 é expressa como relação entre o IC50 para uma dada PDE e o IC50 para a inibição da PDE5. Dos rácios de selectividade listados na Tabela 2, torna-se óbvio que os potenciais efeitos secundários podem surgir da inibição da PDE1, PDE6, ou PDE11 durante a farmacoterapia com inibidores de PDE5.38, 39, 40

Table 2 Selectivity of PDE5 inhibitors

Para PDE1, os rácios de selectividade para sildenafil e vardenafil estão claramente abaixo dos de tadalafil, mas têm uma margem relativamente ampla de selectividade de 41-136 vezes. A inibição da PDE1 pode ser clinicamente relevante, uma vez que a PDE1 é expressa no cérebro, nas células do miocárdio e nas células musculares lisas vasculares. A inibição dos subtipos de PDE1 pode induzir vasodilatação, taquicardia e rubor.38

Lately, muita atenção tem sido direccionada para a não selectividade dos inibidores de PDE5 em relação à PDE6. A PDE6 é expressa apenas na retina e é relevante para a transdução visual. Foi demonstrado que a inibição de PDE5 perturba a visão. A FDA relatou recentemente uma potencial ligação entre um pequeno número de casos de perda de visão devido a neuropatia isquémica anterior não artérica e o uso de sildenafila, vardenafila, e tadalafila. A tadalafila é claramente mais selectiva do que a vardenafila ou a sildenafila em relação à inibição da PDE5 (Quadro 2). Esta diferença na taxa de selectividade da tadalafila em relação à sildenafila ou vardenafila pode ser responsável pela menor frequência de efeitos secundários visuais com tadalafila (<0,1%) em comparação com a sildenafila (por exemplo, color tinge to vision (cromatopsia), aumento da sensibilidade à luz ou visão turva em ⩽3% dos pacientes), ou vardenafil (por exemplo, visão turva, cromatopsia em <1% dos pacientes) em doses terapêuticas.41

A relevância fisiológica do PDE11 é ainda desconhecida, mas o PDE11 encontra-se, entre outros locais, no tecido muscular esquelético. Tadalafil é o inibidor da PDE5 com a mais baixa taxa de selectividade em relação à PDE11. Dor nas costas e mialgia são mais comuns com o tadalafil do que com outros inibidores da PDE5, possivelmente devido aos seus efeitos sobre a PDE11. Contudo, a mialgia e as dores nas costas também têm sido relatadas durante o tratamento com sildenafil e vardenafil, embora os efeitos tenham ocorrido menos frequentemente.38, 41

Overall, o tratamento da DE com inibidores de PDE5 é geralmente bem tolerado, e os perfis de efeitos secundários dos três medicamentos são notavelmente semelhantes, com todos com alguma propensão para produzir dor de cabeça, rubor, rinite, dispepsia, e mialgia. Todos estes são susceptíveis de estar directa ou indirectamente relacionados com a acção primária das drogas como inibidores da PDE5.16

Interacções de Drogas dos inibidores da PDE5

Como o metabolismo através do CYP3A é a principal via de eliminação dos três inibidores da PDE5, todos os indutores e inibidores da actividade do CYP3A têm o potencial de interferir com a exposição sistémica e eliminação da sildenafila, vardenafila, e tadalafila. Uma lista de interacções de PK e PD que podem requerer ajustes de dosagem é fornecida no Quadro 3.

Table 3 Contraindicações e ajustes de dose para inibidores de PDE515, 42

Para indutores de actividade de CYP3A, o potencial de interacção foi clinicamente verificado apenas para rifampicina e tadalafil. Não obstante, espera-se que o pré-tratamento com indutores de CYP3A4 resulte numa diminuição da exposição sistémica aos inibidores de PDE5. Para inibidores fortes do metabolismo mediado por CYP3A, observou-se um aumento da exposição sistémica a estes inibidores de PDE5 após ritonavir, indinavir, saquinavir, eritromicina, e cetoconazol. O sumo de toranja como inibidor selectivo do metabolismo intestinal mediado por CYP3A também aumentou a exposição sistémica à sildenafila e à vardenafila, sublinhando a contribuição substancial do metabolismo pré-sistémico para a eliminação global destes compostos. Do mesmo modo, a exposição sistémica a ambos os medicamentos foi aumentada durante a terapia concomitante com o inibidor não específico de CYP, a cimetidina. Notavelmente, ritonavir como inibidor do CYP3A bem como do metabolismo mediado por CYP2C teve um efeito excepcionalmente forte sobre a vardenafila, aumentando a exposição sistémica em média 49 vezes com valores individuais até 300 vezes, muito provavelmente como consequência da inibição simultânea do CYP3A4 e do CYP2C9 – vias principais de eliminação da vardenafila e do transportador de exportação intestinal P-glycoprotein. O efeito de ritonavir sobre a sildenafila foi muito menos pronunciado (11 vezes), uma vez que outras vias de eliminação compensatórias para além do CYP3A4 e CYP2C9 ainda estavam disponíveis.15 Para o CYP3A, mas não o substrato de CYP2C tadalafil, o aumento da exposição sistémica foi apenas 2,6 vezes sob terapia ritonavir concomitante. No entanto, em contraste com a informação de prescrição da UE, a rotulagem dos EUA recomenda apenas 50% de redução da dose, mas nenhuma contra-indicação para o uso concomitante de vardenafil e ritonavir.25, 43

A taxa de absorção de tadalafil foi reduzida em até 30% quando coadministrado com antiácidos. Nenhum efeito foi observado para sildenafil ou vardenafil quando administrado concomitantemente com antiácidos.31, 35

Administração de sildenafil, vardenafil, e tadalafil está contra-indicada com nitratos, uma vez que os inibidores de PDE5 são conhecidos por potenciarem o efeito hipotensivo dos nitratos. Além disso, foi também demonstrado que a sildenafila (100 mg) potencia o efeito hipotensivo da amlodipina (5 ou 10 mg) e da doxazosina (4 mg).44 Do mesmo modo, a vardenafila (10 ou 20 mg) quando administrada concomitantemente com os bloqueadores α (como a terazosina e a tamsulosina) e com a nifedipina a voluntários saudáveis resultou na hipotensão de alguns sujeitos. Qualquer antagonista α-adrenérgico que não seja 0,4 mg de tamsulosina uma vez por dia está contra-indicado, uma vez que o tadalafil (20 mg) aumentou significativamente o efeito de diminuição da pressão sanguínea da doxazosina. Há também evidência de uma interacção PD entre 20 mg de tadalafil e angiotensina AT1 de administração crónica em sujeitos hipertensivos. Uma descrição mais detalhada de todas as interacções estudadas de PK e PD com sildenafil, vardenafil, e tadalafil foi descrita noutro local.15

inibidores de PDE5 em populações especiais

A redução bem descrita da actividade metabólica de CYP3A e CYP2C com a idade é reflectida por um aumento da exposição sistémica aos três inibidores de PDE5.45 Em homens de ⩾65 anos, a AUC de sildenafila foi cerca do dobro e os valores médios de Cmax cerca de 60-70% mais elevados do que em homens mais jovens.34, 35 Para a vardenafila, a AUC e Cmax são aumentados em 52 e 34%, respectivamente, em homens idosos. Assim, recomenda-se doses iniciais mais baixas para homens mais velhos, ou seja, 25 mg para sildenafil e 5 mg para vardenafil.22, 31 Não são necessários ajustamentos deste tipo para homens idosos que tomam tadalafil.25, 43

Dificuldades renais graves resultaram num aumento da exposição sistémica para os três medicamentos, mas justificaram-se reduções de dose para sildenafil e tadalafil na população de doentes afectados. Para a sildenafila, a administração de uma dose oral de 50 mg a indivíduos com insuficiência renal grave resultou na duplicação da AUC e Cmax da sildenafila e do seu metabolito activo em comparação com indivíduos sem insuficiência renal.23 No caso da vardenafila, os doentes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance de creatinina <30 ml/min) tiveram uma exposição ligeiramente superior à vardenafila em comparação com indivíduos saudáveis, com aumentos de 31 e 21%, respectivamente.17 No caso da tadalafila, uma dose única de 5-10 mg de tadalafila resultou na duplicação da AUC em indivíduos com insuficiência renal leve ou moderada. Em indivíduos com doença renal em fase terminal em hemodiálise, verificou-se um aumento para o dobro em Cmax e 3,7-4,1 vezes em AUC após a administração de uma dose de 10 ou 20 mg de tadalalafil, respectivamente.41, 43 Como a eliminação renal contribui apenas 1% ou menos para a depuração sistémica de todos estes medicamentos, o aumento da exposição sistémica é muito provavelmente a consequência de uma inibição indirecta da função hepática secundária à insuficiência renal, provavelmente através da acumulação de substâncias endógenas que inibem as enzimas metabolizadoras de drogas hepáticas, e/ou através de alterações hemodinâmicas que afectam o fluxo sanguíneo hepático.15

A deficiência hepática leve e moderada aumentou Cmax e AUC para sildenafil e vardenafil, mas não teve efeito significativo na farmacocinética da tadalafil. Em indivíduos com disfunção hepática (Child-Pugh A e B), a depuração oral de sildenafil foi reduzida em 46%, resultando num aumento de 84% na CUA, um aumento de 47% na Cmax, e um prolongamento de 34% da t1/2.34, 35 Enquanto os indivíduos com deficiência hepática ligeira (Child-Pugh A) sofreram um aumento de 22 e 17% da Cmax e da CUA, respectivamente, em comparação com os indivíduos com função hepática normal após uma dose de 10 mg de vardenafil, o aumento nos indivíduos com deficiência hepática moderada (Child-Pugh B) foi de 130 e 160%, respectivamente.22 31 US labeling information for vardenafil recomenda uma dose inicial mais baixa do fármaco (5 mg) em doentes com deficiência hepática moderada, e a dose máxima não deve exceder 10 mg.31 Em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada, a administração de uma dose de 10 mg de tadalafil resultou numa exposição sistémica comparável a indivíduos saudáveis, sugerindo que este grau de insuficiência hepática não tem qualquer impacto significativo na farmacocinética da tadalafil.25, 43 Até agora, a insuficiência hepática grave não foi estudada para nenhum dos inibidores da PDE5. O quadro 3 contém uma compilação de populações especiais para as quais se justificam ajustes de dosagem.

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