Parkinson’s Genetics
A pouco mais de 20 anos atrás, os cientistas pensavam que a doença de Parkinson (PD) não tinha qualquer ligação genética. Actualmente, os cientistas ligaram cerca de 10% dos casos de Parkinson a uma causa genética directa. Além disso, a investigação descobriu alterações em cerca de 80 locais genéticos que parecem influenciar o risco de contrair a doença de Parkinson. Embora este seja um enorme salto na nossa compreensão da DP, sabemos que ainda há muito a descobrir sobre os genes de Parkinson e o seu papel na doença, o que pode ajudar-nos a obter novos tratamentos e resultados mais rápidos.
Leading Genetic Targets
Genes são como receitas que fazem proteínas celulares. Quando os investigadores identificam mudanças num gene ligado à doença de Parkinson, desenvolvem uma estratégia para aprender o mais possível sobre o gene, as proteínas que este produz e os caminhos em que funciona. Os cientistas fazem ferramentas de investigação para investigar o gene e as suas proteínas. Procuram formas de medir a actividade proteica. Recrutam pessoas com a mutação para aprenderem mais sobre a sua biologia e aparência clínica. Todos estes passos levam-nos a descobrir alvos de medicamentos e a testar novas terapias que poderiam ajudar as pessoas com Parkinson.
Hoje em dia o campo está a estudar uma série de genes principais e as suas proteínas:
SNCA (Alfa-sinucleína)
Em 1997, investigadores dos Institutos Nacionais de Saúde fizeram a primeira ligação genética de Parkinson, descobrindo que as mutações no gene SNCA eram comuns em várias famílias que tinham muitos membros com Parkinson. Embora as mutações neste gene sejam raras, elas ensinaram-nos informações inestimáveis sobre PD.
O gene SNCA instrui o corpo a fazer a proteína alfa-sinucleína, que por razões ainda não conhecidas, se acumula nas células cerebrais das pessoas com DP. O estudo do gene SNCA levou a este entendimento que se aplica a quase todas as pessoas com a doença. Desde então, a alfa-sinucleína tem sido um alvo importante de novos medicamentos para a doença de Parkinson.
A Fundação Michael J. Fox (MJFF) tem feito investimentos significativos na investigação para compreender a alfa-sinucleína e para traduzir essas descobertas em estratégias terapêuticas para o avanço de uma cura para a DP. As nossas áreas de enfoque incluem a compreensão do seu papel na doença de Parkinson, a criação de testes para medir a alfa-sinucleína e o empurrar das terapias para e através de testes clínicos. Actualmente, vários tratamentos contra a alfa-sinucleína estão em ensaios clínicos.
LRRK2 (proteína LRRK2)
Outro gene que desempenha um papel na doença de Parkinson é o LRRK2, que é responsável por um a dois por cento de todos os casos. Para pessoas de origens étnicas particulares – descendência Ashkenazi (da Europa Oriental) judaica e berbere do Norte de África – as mutações no gene LRRK2 são responsáveis por um número muito maior de casos do que na população PD em geral. As mutações no LRRK2 levam a demasiada actividade da proteína LRRK2, embora pesquisas recentes indiquem que as pessoas sem mutação também podem ter uma actividade excessiva de LRRK2.
O primeiro estudo humano de um medicamento LRRK2 começou em 2017. A abordagem inovadora do MJFF para reunir grupos de investigação desde cedo – partilhando recursos e resolvendo problemas comuns – foi fundamental para este avanço. Hoje, a Fundação continua a unir as maiores mentes nesta área no sentido de uma compreensão mais profunda do papel da LRRK2 na doença de Parkinson e em novas terapias.
GBA (GCase)
Mutações no gene da glucocerebrosidase beta (GBA) são as mais comuns das mutações genéticas PD actualmente conhecidas e também mais comuns em pessoas de ascendência judaica Ashkenazi. As mutações GBA aumentam o risco de Parkinson, mas menos do que as mutações em SNCA ou LRRK2. O gene GBA instrui a produção da proteína glucocerebrosidase (GCase), e as mutações estão associadas a uma actividade insuficiente de GCase.
A Fundação Michael J. Fox há muito que apoia o trabalho em GBA. Entre muitos investimentos, o estudo da Iniciativa de Marcadores de Progressão de Parkinson (PPMI), liderado pelo MJFF, está a recrutar e seguir pessoas com uma mutação GBA (com ou sem DP) para aprender mais sobre como a Parkinson se desenvolve nesta população. (A PPMI está também a seguir portadores da mutação SNCA e LRRK2)
PRKN (Parkin)
Um contribuinte genético comum da Parkinson jovem (diagnosticada antes dos 50 anos de idade) é uma mutação no gene PRKN, que fabrica a proteína parkin. Os cientistas acreditam que a proteína parkin desempenha um papel na reciclagem das mitocôndrias, ou as “centrais eléctricas” das células. No mesmo caminho com a parkin encontra-se PINK1 – outro alvo onde os investigadores podem intervir para impulsionar a actividade da parkin.
MJFF está a apoiar uma base crescente de investigação para investigar PRKN, parkin e PINK1. A nossa estratégia envolve o financiamento de novas e variadas abordagens de tratamento e o estabelecimento da sua segurança; a criação de parkin e de ferramentas de medição PINK1; e a expansão da compreensão biológica da disfunção PRKN.
Risco Genético da Doença de Parkinson
Se tiver uma mutação genética associada à doença de Parkinson, obterá a doença? Não necessariamente. Algumas mutações acarretam um risco maior, mas nenhuma traz uma probabilidade de 100% de desenvolver a doença de Parkinson. Há muitos genes de risco de Parkinson em que uma mutação significa um aumento muito pequeno da probabilidade de Parkinson. Os investigadores procuram outros factores (factores ambientais ou outras mutações genéticas, por exemplo) que empurram ou protegem alguém com uma mutação genética para ou de ter Parkinson. O seu médico e/ou um conselheiro genético podem discutir o risco associado a diferentes genes de Parkinson e o que os seus resultados podem significar para si e para os seus entes queridos.
Desenvolvimento de esforços de investigação
As pessoas com Parkinson e os seus entes queridos têm um papel crucial a desempenhar na busca de uma cura, sendo testadas geneticamente e participando na investigação clínica. A aprendizagem do estatuto genético de uma pessoa é uma escolha pessoal feita em discussão com os seus entes queridos. Se decidir ser testado geneticamente, partilhar a sua informação (retirada de qualquer informação de identificação pessoal) com investigadores pode ajudar a descobrir mais ligações genéticas com Parkinson e levar as terapias a retardar ou parar a progressão da doença.
A Fundação Michael J. Fox está a financiar numerosos estudos para ajudar a acelerar a descoberta e fazer parte da revolução genética em curso na investigação de Parkinson. A Parkinson’s Progression Markers Initiative tem inscrito pessoas com uma mutação GBA ou LRRK2.
A través de uma colaboração com a empresa de genética de consumo 23andMe, as pessoas com Parkinson que se juntam à Fox Insight podem aceder à 23andMe Health + Ancestry Service sem custos e adicionar a sua informação genética ao estudo.