Insulina
A descoberta da insulina em 1922 marcou um grande avanço na medicina e terapia em pacientes com diabetes. Muito antes da descoberta da insulina, foi feita a hipótese de que o pâncreas segregasse uma substância que controlava o metabolismo dos hidratos de carbono (5). Durante anos, as tentativas de preparar extractos pancreáticos para baixar a glicemia não tiveram sucesso devido a impurezas e toxicidade (6). Frederick Banting, um cirurgião ortopédico, teve a ideia de isolar extractos de ilhotas pancreáticas ligando o ducto pancreático dos cães, mantendo-os vivos até à degenerescência do acini, deixando as ilhotas para isolamento. Aproximou-se de John Macleod, professor de fisiologia e chefe de departamento na Universidade de Toronto, para espaço de laboratório. Macleod concedeu-lhe espaço de laboratório, dez cães para as suas experiências, um assistente de investigação estudantil (Charles Best), e forneceu supervisão e orientação. As experiências começaram a 17 de Maio de 1921, e em Setembro mostraram que o cão depancretizado desenvolveu diabetes e que a injecção intravenosa com o seu extracto pancreático, a que deram o nome de isletin, baixou a glicose no sangue. Em finais de 1921, o bioquímico J.B. Collip juntou-se ao grupo e ajudou a purificar o isletin para uso humano. A primeira injecção do extracto pancreático a um rapaz de 14 anos por Banting e Best em 11 de Janeiro de 1922, causou um abcesso estéril, não teve efeito na cetose, e resultou numa ligeira redução da glucose no sangue. As subsequentes injecções do extracto purificado por Collip tiveram resultados promissores nesse mesmo ano. A glucose no sangue e a glucosúria diminuíram, e a cetonúria desapareceu. Rosenfeld relatou resultados encorajadores em mais seis pacientes (6). Vários meses mais tarde, em 1923, Banting, Best, e Macleod receberam o Prémio Nobel.
Eli Lilly começou a produzir insulina a partir do pâncreas animal mas ficou aquém da procura, e a potência variou até 25% por lote (6). O desenvolvimento de um método de precipitação isoeléctrica levou a uma insulina animal mais pura e mais potente, diminuindo a variação entre lotes para 10% (6).
Em 1923, August Krogh, da Universidade de Copenhaga, encontrou-se com Banting e Macleod para aprender mais sobre insulina porque a sua mulher tinha diabetes mellitus. Ele recebeu autorização da Universidade de Toronto para trazer insulina para a Escandinávia. Um organismo sem fins lucrativos, Nordisk Insulin Laboratory, iniciou a produção de insulina (6).
p>Porque a preparação da insulina exigia várias injecções diárias, os investigadores trabalharam para encontrar formas de prolongar a sua duração de acção. Na década de 1930, H.C. Hagedorn, um químico na Dinamarca, prolongou a acção da insulina, adicionando protamina (5). Em Toronto, Scott e Fisher prolongaram ainda mais a acção da insulina, adicionando zinco (5). Estas descobertas levaram à introdução de insulinas animais de acção prolongada no mercado. A insulina de protamina de zinco durou 24-36 horas. A protamina Isophane Hagedorn neutra durou 24 horas e podia ser misturada com insulina normal. A farmacocinética e os efeitos da lente amorfa insulina (semilente, lente, e ultralente) dependiam da proporção de zinco. Em 1978, o primeiro ADN recombinante de insulina humana foi preparado por David Goeddel e seus colegas (de Genentech) utilizando e combinando as cadeias de insulina A e B expressas em Escherichia coli. Posteriormente, a Genentech e a Lilly assinaram um acordo para a comercialização de insulina rDNA. Em 1982, a primeira insulina a utilizar a tecnologia rDNA, Humulin® R (rápido) e N (NPH, de acção intermédia), foram comercializadas.
Os pacientes com diabetes começaram a viver mais tempo, as complicações crónicas da diabetes tornaram-se prevalecentes. Em 1993, o Diabetes Control and Complications Trial mostrou pela primeira vez, sem qualquer dúvida, a relação linear entre o grau de controlo glicémico e as complicações (8). Para reduzir a incidência de hipoglicémia, que é o principal factor limitante para o controlo glicémico intensivo, procuraram-se insulinas fisiológicas que imitam a secreção de insulina basal e prandial. A modificação do local de aminoácidos na insulina alterou a farmacocinética e levou a uma absorção mais rápida, a um pico de acção mais precoce e a uma duração de acção mais curta (9). Lispro foi o primeiro análogo de insulina de acção curta aprovado em 1996 (10), seguido de aspart em 2000 (11) e de glulisina em 2004 (12). Actualmente, existem dois análogos de insulina basal no mercado, glargina, aprovada em 2000 (13) e detemir, aprovada em 2005 (14). A glargina tem glicina em vez de asparagina na posição A21, duas moléculas extra de arginina na posição B30 e um pH de 4,0. Forma microprecipitados no local de injecção, resultando numa absorção prolongada com pouco pico de actividade (9, 15). O detemir de insulina tem uma cadeia de ácido gordo de 14-carbono ligada à lisina na posição B29, que retarda a sua absorção (16).
Para ter um método alternativo de administração de insulina, a exubera, a primeira insulina inalada, foi desenvolvida pela Sanofi-Aventis e Pfizer e comercializada pela Pzifer em 2006 (17). O dispositivo inalador era volumoso de utilizar. Não acrescentava benefícios fisiológicos sobre os análogos de insulina de acção rápida (18). Foi retirado do mercado após dois anos quando não conseguiu obter a aceitação dos pacientes e dos fornecedores (17, 19).