Fractures
Prospective cohort studies also provide important data to inform the question of whether SSRI use contributes to fracture after adjusting for covariates. Na coorte de fracturas osteoporóticas em homens (MrOS), os homens que tomavam SSRIs tinham um risco global aumentado de fractura não cervical. No Estudo das Fracturas Osteoporóticas (SOF), as mulheres que tomavam antidepressivos (SSRIs e antidepressivos tricíclicos ou TCAs) que foram seguidas durante 4,8 anos em média (n = 1256) tinham um risco significativamente elevado de fractura da anca e não da coluna (RR 1,48 e 2,03, respectivamente, ajustados à idade). O ajustamento para a depressão e outros factores de confusão atenuou um pouco este efeito, mas o resultado foi ainda significativo para a fractura não da coluna vertebral e o RR apenas incluiu 1 para a fractura da anca. Avaliar os SSRIs e TCAs separadamente sugeriu que os utilizadores de SSRI estavam em maior risco de fractura do que os utilizadores de TCA. Os SSRIs inibem o 5-HT de forma potente e específica; os TCAs inibem tanto o 5-HT como o sistema norepinefrina, mas são menos específicos e menos potentes no 5-HT. Neste estudo, a associação entre a fractura da anca e o uso de medicamentos foi significativa apenas para o grupo de utilizadores de TCA possivelmente devido ao baixo número de utilizadores de SSRI (n = 105 utilizadores de SSRI vs. 410 outros utilizadores de antidepressivos; rácio de perigo multivariado (HR) para fractura da anca 1,83, intervalo de confiança 95% (IC) 1,08-1,39 para utilizadores de TCA; HR multivariado para fractura da anca 1,54, 95% 0,62-23,82 para utilizadores de SSRI) . No Estudo Canadiano Multicêntrico da Osteoporose (CaMOS), homens e mulheres mais velhos que tomaram SSRIs e seguiram durante 5 anos tiveram taxas de fractura mais elevadas em comparação com os não utilizadores (HR 2,1; 95% CI 1,3-3,4) . Entre homens e mulheres em Roterdão com 55 anos ou mais, o risco de fractura não-vertebral aumentou duas vezes (HR 2,35 para os utilizadores actuais em comparação com os não utilizadores, 95% CI 1,32-1,48) tanto para os utilizadores de TCA como de SSRI . A Women’s Health Initiative relatou um aumento do risco de qualquer fractura e fractura vertebral não clínica para todos os utilizadores de antidepressivos, mas não separou os utilizadores de SSRI de outros utilizadores de antidepressivos .
Uma associação entre antidepressivos e o aumento do risco de fractura é também apoiada por vários grandes estudos de controlo de casos, utilizando grandes conjuntos de dados administrativos da Dinamarca, Países Baixos, Canadá e EUA . Embora os estudos de bases de dados possam ser problemáticos devido à incapacidade de controlo de variáveis não medidas (isto é, presença ou gravidade de sintomas depressivos), acrescentam ao conjunto crescente de literatura que apoiam uma contribuição dos SSRIs para o risco de fractura. Vestergaard demonstrou um aumento das probabilidades de fraturas da anca e de qualquer fratura para usuários de TCAs ou SSRIs (ajustado OR 1,15-1,40 para todos os antidepressivos; 95% CI 0,99-1,30 para TCAs (NS) e 1,08-1,62 para SSRIs nas dosagens) , assim como Bolton (OR 1,45 para usuários de SSRI, 95% CI 1,32-1,59) . O francês ao al. avaliou o uso de medicamentos ambulatoriais entre veteranos americanos e encontrou uma diferença duas vezes maior no uso de antidepressivos em geral (SSRIs e TCAs) entre aqueles com fraturas em comparação com aqueles sem . Avaliando múltiplas classes de medicamentos utilizando dados de prescrição nacional da Dinamarca, Abrahamsen et al. identificaram os SSRIs como um dos vários agentes farmacológicos associados ao risco de fractura após 60 dias de utilização (SSRI OR 1.7, 95% CI 1,6-1,9 para qualquer fractura, OR 2,0, 95% CI 1,8-2,2 para fractura da anca e 1,2, 95% CI 1,0-1,5 para fractura da coluna vertebral) .
Dois estudos avaliaram as associações de risco de fractura por SSRI de acordo com a afinidade no 5-HTT . Verdel et al. utilizaram a base de dados PHARMO RLS holandesa para efectuar uma análise de caso-controlo de antidepressivos e fracturas. Neste conjunto de dados com 16.717 casos de fractura e 61.517 controlos, o risco de fractura osteoporótica foi maior entre os utilizadores de SSRI do que entre os utilizadores de TCA, e especificamente entre os utilizadores de antidepressivos de alta afinidade 5-HTT em comparação com os antidepressivos de baixa ou média afinidade . Gagne et al. utilizaram dados de reivindicações Medicare de dois estados dos EUA para examinar se a variação no risco de fractura entre adultos mais velhos podia ser atribuída a diferenças na afinidade de SSRI para o 5-HTT . Numa coorte de propensão de utilizadores de antidepressivos, os SSRIs mostraram a maior associação com a taxa de fractura composta (bacia, úmero, pélvis e pulso) (HR 1,30, 95% CI 1,12-1,52) em comparação com os TCAs de amina secundários, seguidos pelos antidepressivos atípicos (HR 1,12, 95% CI 0,96-1,31) e os TCAs de amina terciária (HR 1,01, 95% CI 0,87-1,18). Os TCAs de aminas secundárias são menos serotonérgicos do que os TCAs de aminas terciárias. A metodologia rigorosa, incluindo a utilização de algoritmos validados para identificar fracturas a partir de dados de sinistros, a correspondência de propensão dentro da coorte para ter em conta a confusão por indicação, o ajustamento para outras facturas de risco identificadas, e várias análises de sensibilidade apoiam a validade destes resultados. Numa análise de sensibilidade feita de acordo com a duração do tratamento no momento da fractura incidente, verificou-se que o risco de fractura associado aos SSRIs se torna evidente no prazo de 90 dias após o início da medicação. Para avaliar se a incidência de fractura estava relacionada com o efeito de sedação do medicamento como uma explicação potencial para este efeito (fractura relacionada com quedas devido a sedação em vez de alterações no BMD), os investigadores estratificaram por potencial de sedação e afinidade para o 5-HTT. A maior incidência de fractura ocorreu no estrato de baixa sedação, alto 5-HTT, correspondente aos SSRIs; contudo, não houve outras tendências claras nos estratos de afinidade do 5-HTT dentro dos estratos de medicação de sedação média ou alta. Assim, podem existir dois mecanismos diferentes que contribuem para o risco de fractura – um nas fases iniciais do tratamento e outro à medida que o tratamento progride nos últimos 90 dias .