A vacina da gripe funciona estimulando o corpo a produzir anticorpos para combater os vírus com componentes moleculares que se assemelham aos da vacina. A eficácia da vacina depende de pelo menos três factores: 1) a proximidade entre os componentes da vacina e os do vírus causador de um determinado surto da estação; 2) a eficácia com que o corpo foi estimulado a produzir anticorpos; e 3) a duração destes anticorpos. Algumas estações do ano são melhores do que outras em termos de correspondência entre a vacina e os vírus que acabam por causar efectivamente surtos. Quanto melhor for a correspondência, melhor será a protecção. Contudo, uma vez que os vírus da gripe sofrem uma mutação rápida, o grau de correspondência diminui drasticamente a cada estação do ano. Além disso, diferentes grupos de pessoas tendem a ter diferentes níveis de produção de anticorpos em resposta à vacina. Os indivíduos com uma maior resposta à vacina terão assim uma protecção melhor e mais duradoura. Além disso, à medida que os níveis de anticorpos diminuem (em aproximadamente 50% nos primeiros seis meses, com algum nivelamento ao longo dos próximos anos), o mesmo acontece com a protecção. Estas são as razões pelas quais o CDC recomenda vacinas anuais contra a gripe para uma protecção adequada em cada estação de gripe.