Embora a fisiopatologia da urticária crónica não seja totalmente compreendida, é possível que a disfunção das fibras nervosas periféricas cutâneas esteja envolvida. Foi também sugerido que a síndrome de fibromialgia, uma condição de dor crónica multi-sintomática, pode estar associada a alterações e disfuncionamento das fibras nervosas cutâneas periféricas. O objectivo deste estudo foi determinar se os doentes com urticária crónica são também afectados pela síndrome da fibromialgia. Foi investigado um total de 126 pacientes com urticária crónica para a síndrome de fibromialgia. Uma proporção inesperadamente elevada (mais de 70%) tinha síndrome de fibromialgia. A proporção correspondente para 50 doentes dermatológicos de controlo foi de 16%, o que é superior aos dados publicados anteriormente para a população geral italiana (2,2%). É possível que as fibras nervosas cutâneas disfuncionais de pacientes com síndrome de fibromialgia possam libertar neuropeptídeos, os quais, por sua vez, podem induzir a dilatação de microvasos dérmicos e extravasamento de plasma. Além disso, alguns neuropeptídeos podem favorecer a desgranulação dos mastócitos, o que estimula as terminações nervosas, fornecendo assim um feedback positivo. A urticária crónica pode assim ser vista em muitos doentes, como uma consequência da síndrome da fibromialgia. Especulativamente, a neuropatia da pele (síndrome de fibromialgia) pode desencadear inflamação neurogénica da pele (urticária crónica). Palavras-chave: urticária crónica; síndrome de fibromialgia; dor neuropática; neuropeptídeos; mastócitos; fibras nervosas cutâneas.
(Aceito a 16 de Fevereiro de 2009.)
Acta Derm Venereol 2009; 89: 389-392.
Claudio Torresani, Secção de Dermatologia, Departamento de Ciências Cirúrgicas, Universidade de Parma, Via Gramsci, 14, IT-43100 Parma, Itália. E-mail: [email protected]
Urticaria é considerada “crónica” se os episódios persistirem para além de 6 semanas. A urticária crónica (UC) ocorre como manifestação clínica de mecanismos imunológicos e inflamatórios, ou pode ser idiopática (1). Embora a patofisiologia da UC seja largamente desconhecida, há evidências de que os nervos periféricos contribuem para a patofisiologia, uma vez que se verificou que certos neuropeptídeos foram melhorados na UC, e que se demonstrou que pequenas fibras nervosas cutâneas polimodais e quimiossensíveis participam na inflamação da pele (2). De facto, após a sua libertação, os neuropeptídeos actuam nas células cutâneas alvo, resultando em eritema, edema, hipertermia e prurido, indicando que existe uma rede de comunicação entre os nervos sensoriais cutâneos e as células cutâneas imunitárias durante a inflamação cutânea (revisto em (3)). Em particular, uma rede neuroimune entre os nervos sensoriais cutâneos e as células cutâneas de efeito alvo tem sido sugerida para ligar disfunções do sistema nervoso periférico e eventos patogénicos em doenças inflamatórias alérgicas da pele (4).
Síndrome de Fibromialgia (FMS) é uma condição de dor crónica, generalizada com pontos sensíveis característicos ao exame físico, frequentemente acompanhada por uma série de sintomas associados, tais como distúrbios do sono, fadiga, dores de cabeça, síndrome do intestino irritável e perturbações do humor (revisto em (5-7)). Embora a fisiopatologia da FMS seja complexa, é agora evidente que o papel dos nervos periféricos na FMS é muito maior do que se pensava anteriormente (revisto em (7)). De facto, sugere-se que o SGF representa uma síndrome de dor neuropática (8, 9), porque a dor neuropática foi definida como uma “dor iniciada ou causada por uma lesão ou disfunção primária do sistema nervoso” (10), e a principal condição dolorosa que pode reflectir tal disfunção no sistema nervoso é o SGF (9). Notavelmente, foi recentemente proposto o FMS para representar um estado de disfunção das vias descendentes, anti-nociceptivas, porque as biópsias de pele em doentes com FMS não só mostraram receptores específicos e achados microscópicos electrónicos característicos, mas também um aumento da reacção de erupção axónica reflexa a estímulos mecânicos e químicos e um limiar mais baixo de erupção induzida por capsaicina (7), e estes achados sugerem um aumento da inflamação neurogénica. De facto, as fibras cutâneas sensoriais C podem iniciar uma inflamação neurogénica (11), e a pele FMS é um local de tal inflamação neurogénica (12-15).
Thus, uma vez que as fibras nervosas cutâneas podem ser alteradas tanto na inflamação cutânea, incluindo CU, como na FMS, o objectivo do presente estudo foi investigar se os doentes com CU são também afectados pela FMS.
PATIENTES E MÉTODOS
Um total de 126 pacientes (40 homens, 86 mulheres; idade média de 47,2 anos, faixa etária de 24-68 anos), com CU, foram inscritos consecutivamente durante um período de 3 anos, de Janeiro de 2002 a Dezembro de 2004.
Grupo de controlo
Quinqüenta pacientes foram inscritos como grupo de controlo (15 homens, 35 mulheres; idade média de 38,8 anos, faixa etária de 20-63 anos). O grupo de controlo eram pacientes dermopatas consecutivos com várias doenças de pele para além da UDC. A fim de estabelecer a prevalência de FMS num tal grupo de controlo, os pacientes foram avaliados para FMS usando os mesmos critérios e os mesmos examinadores que no grupo CU.
Exames
P>Patientes foram interrogados sobre a história pessoal e familiar da atopia, e sobre a história específica da CU, incluindo drogas, rações, inalantes, picadas de insectos ou outros possíveis factores causais. Além disso, foi administrado um questionário, dirigido à UC, a fim de identificar possíveis agentes etiológicos. Foram realizados exames hematológicos e instrumentais normalmente realizados para UC, incluindo testes físicos de urticária e um teste soro autólogo.
Todos os pacientes foram também investigados para FMS. Os examinadores formados realizaram visitas estruturadas nas quais os sujeitos foram questionados sobre sintomas músculo-esqueléticos e características sócio-demográficas, e foram submetidos a um exame físico padronizado, incluindo análise de pontos de concurso, Questionário de Impacto de Fibromialgia (FIQ), localização e intensidade da dor, e queixas de fadiga e sono. O diagnóstico de FMS foi feito de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR) de 1990 (5).
RESULTADOS
Oitenta e nove dos 126 pacientes com CU (70,6%) também tinham FMS. Em comparação com a prevalência de FMS na população geral italiana (2,2%) (16), a análise χ2 de tal prevalência de FMS na população CU deu um resultado estatisticamente muito significativo (p < 0,0001).
No que diz respeito ao grupo de controlo, 8 (16%) dos 50 pacientes de controlo tinham FMS; apenas um destes 8 pacientes era anteriormente conhecido por ser afectado com FMS. Embora esta percentagem (16%) no grupo de controlo fosse inesperadamente elevada em comparação com a população geral italiana (2,2%), quando se compara a prevalência de FMS na população CU (70,6%), houve uma diferença altamente significativa (p < 0,0001).
Os 89 pacientes com FMS no grupo CU incluíam 68 mulheres e 21 homens. Apenas 15 deles tinham conhecimento de ter FMS, enquanto os restantes 74 foram diagnosticados com FMS na altura da presente investigação. Intrigantemente, em todos estes pacientes com SGF, os sintomas, especialmente dor e rigidez, tinham precedido o início da UC: especificamente, a SGF tinha começado 15,4 ± 7,3 anos (média ± desvio padrão (SD)) antes do início da presente investigação, enquanto a UC tinha começado 8,3 ± 2,4 meses antes.
Exames hematológicos e instrumentais deram resultados geralmente negativos. Dezoito pacientes, no entanto, apresentaram elevados títulos de anticorpos antiestreptococos (9 dos quais tinham granulomas dentários). Nenhum destes apresentava FMS. Dois pacientes, que não tinham FMS, mostraram gamopatia monoclonal. Quarenta e dois pacientes fizeram um teste de soro autólogo positivo: 34 deles (80,95%) também tinham FMS, enquanto apenas 8 eram FMS-negativos.
Três tipos de comorbidade foram observados: (i) uma doente do sexo feminino tinha linfoma de Hodgkin; (ii) um doente do sexo masculino tinha adenocarcinoma da próstata; (iii) 27 doentes (21,4% de toda a coorte), todos do sexo feminino e FMS-positivo, tinham tiroidite auto-imune: 6 deles apresentavam também diabetes tipo 1, um apresentava vitiligo, e um apresentava uma síndrome semelhante ao lúpus.
Dados para doentes com urticária crónica/síndrome de fibromialgia
A relação mulher:homem nos 89 doentes com UC/FMS foi de 3,2:1, em comparação com 0,9:1 nos 37 doentes com UC sem FMS. Estes dados estão de acordo com os dados publicados que mostram que os pacientes com FMS são principalmente do sexo feminino (5), enquanto que a relação mulher:homem é aproximadamente 1:1 nos pacientes com CU (1). O grupo de pacientes FMS era mais jovem (idade média 35,8 anos, faixa etária 24-46 anos) do que o grupo de pacientes CU (idade média 47,2 anos, faixa etária 32-68 anos).
Como para a avaliação da dor, foram realizadas visitas estruturadas, nas quais os sujeitos foram submetidos a um exame físico padronizado. O exame dos pontos de concurso foi o que se seguiu: 51 pacientes (57,3%), 39 mulheres e 12 homens, mostraram dor em apenas 11 pontos sensíveis; 25 pacientes (28,1%), 16 mulheres e 9 homens, mostraram dor em 11-15 pontos sensíveis; 13 pacientes (14,6%), todas mulheres, mostraram dor em 15-18 pontos sensíveis.
Os critérios de FMS foram preenchidos (5) em todos os pacientes com FMS.
Dados para o grupo de controlo/pacientes com síndrome de fibromialgia
As características dos 8 pacientes de controlo com FMS foram as seguintes: 2 fêmeas, com 56 e 75 anos, com prurigo nodularis; 2 fêmeas, com 26 e 34 anos, com com comichão generalizada; 2 fêmeas, com 25 e 27 anos, com acne vulgaris; um macho, com 42 anos, com líquen plano; e um macho, com 29 anos, com queratoses seborreicas.
DISCUSSÃO
O presente estudo mostra que uma subpopulação esmagadora (mais de 70%) de doentes com CU também tem FMS. Uma proporção tão elevada foi inesperada, porque a prevalência geral de FMS é de apenas 2,2% em toda a população italiana (16).
Simplesmente, uma subpopulação inesperadamente elevada de doentes de controlo com doenças de pele que não sejam CU também tinha FMS. Há pelo menos duas explicações hipotéticas para este resultado. Primeiro, apenas 50 pacientes consecutivos afectados com várias doenças de pele foram considerados, e um número tão baixo poderia não reflectir toda a população de pacientes dermopatas. Em segundo lugar, não só a UC, mas também outras doenças de pele, especialmente as inflamatórias, podem estar associadas à inflamação neurogénica. Esta hipótese está actualmente a ser investigada no nosso laboratório.
Uma elevada proporção tanto de pacientes CU (74 em 89) como de pacientes de controlo (7 em 8) não sabiam anteriormente que também tinham FMS. Na nossa opinião, tal facto pode estar associado a uma subestimação do FMS pelos médicos, o que tem uma série de explicações possíveis. Primeiro, eles podem não saber da existência de FMS. Em segundo lugar, podem saber da FMS, mas acreditam que esta não deve ser considerada como uma verdadeira entidade nosocomial. Em terceiro lugar, podem aceitar a realidade da FMS, mas acreditam que a FMS é uma perturbação psicossomática e não uma doença física. A comorbidade da FMS e a doença inflamatória da pele talvez não seja tão surpreendente. De facto, já se sabe que a FMS é relevante nos doentes afectados por psoríase ou lúpus eritematoso sistémico (17, 18). Além disso, a prevalência de doenças auto-imunes é muito elevada, tanto nas populações afectadas pela UC (19, 20) como nas afectadas pela SGF (13, 21).
Uma suposta via fisiopatológica comum que explica a associação clínica da UC e da SGF não é actualmente conhecida. É tentador levantar a hipótese, contudo, de que tal associação possa ser atribuída a mecanismos neurogénicos cutâneos geradores de inflamação cutânea. Primeiro, as fibras nervosas cutâneas são alteradas em doentes com FMS; por sua vez, nervos FMS alterados podem libertar o peptídeo relacionado com o género da calcitonina (CGRP) e a substância P (SP), que se sabe estarem aumentados na pele CU, juntamente com a neuroquinina A (NKA); a CGRP pode interagir com o receptor CGRP1 para induzir a dilatação arteriolar; SP e NKA podem interagir com o receptor NKA1 em células endoteliais de vênulas pós-capilares para causar extravasamento do plasma; além disso, SP pode estimular a desgranulação dos mastócitos; a triptase libertada dos mastócitos desgranulados pode clivar o receptor-2 activado por proteinas na membrana plasmática das terminações nervosas, o que estimula a libertação de CGRP, SP e NKA das terminações nervosas, fornecendo assim um feedback positivo de FMS/CU (22).
O apoio para tal hipótese provém das seis observações seguintes:
– uma série de alterações electrão-microscopicamente identificáveis foram observadas afectando as fibras nervosas cutâneas em pacientes com FMS (23);
– nervos com fibras finas não mielinizadas (C-) ou mielinizadas (Aδ-) que inervam a pele respondem a uma série de estímulos fisiológicos e patológicos, tanto externos como endógenos, libertando rapidamente neuropeptídeos activos no microambiente cutâneo, desencadeando assim inflamação cutânea (2);
– podem existir contactos directos entre fibras nervosas cutâneas e mastócitos, como julgado por microscopia electrónica (24), e a adesão entre tais células é garantida pela “molécula de adesão de células sinápticas” (SynCAM) (25), nomeadamente, o SynCAM expresso pelo nervo liga directamente o SynCAM expresso pelo mastócito;
– nervos inflamados são responsáveis pela activação dos mastócitos (26, 27);
– neuropeptídeos podem ambos desencadear a libertação de mastócitos de mediadores relevantes para a inflamação da pele, tais como histamina, triptase, quimase, factor alfa de necrose tumoral (TNF-α) (28), e favorecer o desenvolvimento de CU (29);
– mastócitos são, por outro lado, as células-chave que suportam a dor neuropática (7, 13), e FMS é, como mencionado acima, uma síndrome de dor neuropática (8, 9).
Em conclusão, a maioria dos pacientes com UC também têm FMS, e tal associação pode ser vista como um tipo de inflamação neuropática da pele.