p>Factores ambientais, incluindo dieta, exercício, stress, e toxinas, causam um impacto profundo nos fenótipos da doença. Esta revisão examina como a doença de Wilson (WD), uma desordem genética autossómica recessiva, é influenciada por insumos genéticos e ambientais. A doença de WD é causada por mutações no gene ATP7B, levando à acumulação de cobre no fígado e no cérebro, resultando em sintomas hepáticos, neurológicos, e psiquiátricos. Estes sintomas variam em gravidade e podem aparecer a qualquer momento entre a primeira infância e a velhice. Mais de 300 mutações causadoras de doenças em ATP7B foram identificadas, mas as tentativas de ligar o genótipo à apresentação fenotípica produziram poucos conhecimentos, levando os investigadores a identificar mecanismos alternativos, tais como a epigenética, para explicar a apresentação clínica altamente variada. Além disso, a WD é acompanhada de anomalias estruturais e funcionais nas mitocôndrias, alterando potencialmente a produção de metabolitos que são necessários para a regulação epigenética da expressão genética. Notavelmente, a exposição ambiental afecta a regulação da expressão génica e da função mitocondrial. Apresentamos a hipótese “multi-hit” de progressão WD, que postula que o hit inicial é um factor ambiental que afecta a expressão do gene fetal e os mecanismos epigenéticos e os “hits” subsequentes são exposições ambientais que ocorrem na descendência após o nascimento. Estes acertos ambientais e subsequentes alterações na regulação epigenética podem ter impacto na acumulação de cobre e, por fim, no fenótipo WD. Alterações no estilo de vida, incluindo dieta, aumento da actividade física, redução do stress, e prevenção de toxinas, podem influenciar a apresentação e curso do WD, e por isso podem servir como potenciais terapias adjuntivas ou de substituição.